Einleitung Linksventrikuläre mechanische Kreislaufunterstützungssysteme (LVAD) werden mit dem Therapieziel der Überbrückung bis zur Herztransplantation (HTx) eingesetzt. Aufgrund des Spenderherzenmangels und bei Patienten, die keine HTx-Kandidaten sind, werden LVAD zunehmend als „Destination Therapy“ implantiert. Erhöhte Niveaus an interstitieller Fibrose (IF) gehen mit einer Verschlechterung der Linksherzfunktion einher. Die Bildung von IF wird durch die Stimulation von alternativ aktivierten Makrophagen (M2) gefördert. Bei ca. 8 % der Patienten tritt durch die mechanische Entlastung eine myokardiale Erholung mit potentieller Entwöhnung (Weaning) vom LVAD ein. Die Pathophysiologie der Myokarderholung ist nicht abschließend verstanden und verlässliche klinische Weaning-Biomarker fehlen. In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen der LVAD-Therapie auf verschiedene Makrophagenpopulationen und Fibroseniveaus untersucht. Die Messungen wurden in Korrelation zu Geschlecht, Alter, Therapiedauer und Ergebnis der LVAD-Therapie (Weaning, Tod, Transplantation) gesetzt. Methoden Untersucht wurden formalinfixierte und paraffineingebettete Präparate vom linksventrikulären Apex von 12 Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz (5 Frauen, Altersspanne 1–60 Jahre, 7 Männer, Alterspanne 2-61 Jahre) bei dilatativer Kardiomyopathie zwischen 01/2010 und 10/2013. Je nach Ausgang der LVAD-Therapie wurden die Patienten in zwei Kollektive eingeteilt. Bei 10 Patienten (3 Frauen, Altersspanne 1–60 Jahre, 7 Männer, Alterspanne 2-61 Jahre) wurde eine Domino- Herztransplantation durchgeführt, eine einjährige, weibliche Patientin konnte vom LVAD entwöhnt werden und eine 32-jährige Patientin verstarb innerhalb des Untersuchungszeitraums. Mit Hilfe einer digitalen Analysesoftware für das Mikroskop wurde das Niveau der IF an Sirius rot gefärbten Schnittpräparaten sowie die Anzahl an immunhistochemisch markierten interstitiellen Makrophagen (CD68, CD163, CD14, Stabilin-1) untersucht. Die Schnittpräparate vom linksventrikulären Herzapex wurden mit denen verglichen, die vom linken Herzventrikel zum Zeitpunkt von Transplantation, Tod oder Weaning vom LVAD gewonnen wurden. Ergebnisse Die univariate Analyse (Wilcoxon Rank Test) zeigt, dass unter mechanischer Entlastung des linken Ventrikels die Anzahl an Makrophagen kontinuierlich abnimmt. Das trifft auf den Makrophagentyp zu, der die chronische Entzündungsreaktion (Stabilin-1) unterstützt, wie auch auf die Subtypen der frisch infiltrierenden Makrophagen der Akutreaktion (CD14, CD163), obwohl die statistische Signifikanz nur knapp verfehlt wurde. Das entgegengesetzte Ergebnis fand sich für das Niveau der reinen IF, die unter LVAD-Therapie zunahm (p = 0,07). Schlussfolgerung Interstitielle Makrophagen scheinen die herzspezifischen Umbauprozesse (Cardiac Remodeling) zu unterstützen, obwohl unter LVAD-Therapie die Anzahl der aktivierten interstitiellen Makrophagen abnahm. Der vorliegenden Untersuchung ist es nicht gelungen, einen spezifischen Makrophagensubtyp als Weaning-Marker zu identifizieren.
Left Ventricular Assist Device (LVAD) therapy is used as a bridge to transplantation. But due to the lack of donor hearts, LVADs are increasingly used as destination therapy. Elevated levels of interstitial fibrosis (IF) often correspond with decrease of left ventricular function. The development of IF is induced by the innate immune system through stimulation of alternatively activated macrophages (M2). Ventricular unloading promotes a myocardial recovery in up to 8% of patients, although the pathophysiology is still not known. Reliable clinical biomarkers for the prediction of myocardial recovery have not been identified yet. Investigated were the effects of LVAD therapy on a subset of macrophages in correlation to gender and age of the individuals, time on assist and outcome (weaning, death or heart transplantation (HTx)). Material and Methods Formalin-fixed paraffin-embedded tissue sections from the site of LVAD implantation at the left ventricular apex of 12 terminal heart failure patients (5 females, age range1-60 years) with dilated cardiomyopathy (DCM) between 01/2010 and 10/2013 were examined. Patients were separated into two groups with regard to their outcome on LVAD therapy. Domino Heart transplantation was carried out in 10 patients (3 female, age 1-60 years, 7 male, age 2-61), a 1-year-old female patient was successfully weaned from the device and another female patient (32 years) decease during the follow-up period. Investigated was the level of IF on Sirius red stained formalin-fixed paraffin-embedded tissue sections using a digital software. The level of interstitial macrophages, as assessed on immunohistochemistry (CD68, CD163, CD14, stabilin-1) using eyeballing, and the level of IF in the apical myocardium were compared to those in left ventricular myocardium from the explanted heart at time of transplantation or autopsy, or myocardial tissue harvested during weaning from the device. Results Univariate analysis (Wilcoxon rank test) demonstrates that the level of macrophages decreases consistently following mechanical unloading of the left ventricle. This was coherent for the macrophage type supporting chronic (ongoing) inflammation (stabilin-1) and the immunohistochemical phenotype of freshly infiltrating macrophages (CD14, CD163), although statistical significance was closely missed. The opposite finding was detected for the pure IF, which showed unvarying increased levels (p=0.07). Conclusion Interstitial macrophages emerge to promote cardiac remodeling, although mechanical unloading seems to reduce their amount. The current study failed to identify a specific macrophage subtype appropriate to predict the outcome and the weaning of LVAD.
