Zu den häufigsten Formen akuter und chronischer Schmerzen gehört der Entzündungsschmerz (z.B. postoperativer oder arthritischer Schmerz). Sowohl für die Gesundheit des Einzelnen als auch für die Ökonomie sind Schmerzen von großer Bedeutung. Opioide bilden zwar die Haupttherapie für starken akuten und chronischen Schmerz, sie verursachen jedoch eine Reihe von Nebeneffekten wie z.B. körperliche und psychische Abhängigkeit, Sedierung und Atemdepression, die von dem Einfluss der Opiate auf das zentrale Nervensystem herrühren. Daher besteht ein Bedarf für Wirkmittel und Applikationsformen, die bei chronischen Schmerzen Erleichterung ohne Nebeneffekte schaffen. Opiate üben eine Analgesie durch Aktivierung verschiedener Typen von Opioidrezeptoren (µ, δ, κ) aus. Endomorphine (EMs) sind endogene selektive Agonisten des µ-Opioidrezeptors. Ihr Stellenwert in der Behandlung des entzündlichen Schmerzes ist bisher nicht vollständig geklärt. In meiner Arbeit habe ich anhand von Ratten den antinozizeptiven Effekt der EMs im peripheren entzündeten und nicht entzündeten Gewebe untersucht. Den Ratten wurde eine einseitige Entzündung der Hinterpfote mit Hilfe abgetöteter Mykobakterien induziert. 4 - 6 Tage nach der Entzündungsinduktion wurde ihre Schmerzschwelle anhand eines mechanischen Hyperalgesietests bestimmt. Die EMs wurden direkt in beide Hinterpfoten appliziert, es zeigten sich jedoch ausschließlich in der entzündeten Pfote antinozizeptive Effekte. Diese Effekte konnten durch die lokale Applikation eines selektiven µ-Rezeptor-Antagonisten (D-Phe -Cys-Tyr-D-Try-Orn-Thr-Pen- Thr-NH2), nicht jedoch durch einen κ-Rezeptor-Antagonisten (norBinaltorphimindihydrochlorid) geblockt werden. Die δ-Rezeptor-Antagonisten (N,N-diallyl-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu und Naltrindolhydrochlorid) konnten die antinozizeptiven Effekte von EM-1 nicht beeinflussen. EM-2 hingegen konnte durch die beiden δ-Rezeptor-Antagonisten dosisabhängig gemindert werden. Antikörper gegen β-Endorphin, Methionin-Enkephalin oder gegen Leucin- Enkephalin konnten die EM-2 induzierte Antinozizeption nicht signifikant beeinflussen. Somit ist nicht von einer indirekten Vermittlung durch andere Opioidpeptide auszugehen. Schließlich haben wir das Bindungsverhalten von EM-2 am δ-Opioidrezeptor untersucht. Es ließ sich keine verlässliche Bindung von radioaktiv markierten δ-Liganden in den Hinterwurzelganglien nachweisen. Dennoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass EM-2 direkt an den δ-Rezeptoren der peripheren primär afferenten Neuronenenden bindet, zum einen aufgrund des verstärkten axonalen Transports von Opioidrezeptoren zu peripheren Nervenendigungen im Rahmen einer subkutanen Entzündung, zum anderen aufgrund vom mehrfachen immunhistochemischen Nachweisen von δ-Rezeptoren am peripheren Ende sensorischer Neurone. Dieses muss jedoch in nachfolgenden Studien weiter untersucht werden.
Inflammatory pain (e.g. postsurgical pain, arthritis) is among the most prevalent forms of acute and chronic pain. Pain is a problem of major prevalence for both patients and for the economy. Opioids remain the major therapy for persistent pain. However, systemically administered opioids produce a number of side effects, such as physical and psychological addiction, sedation or respiratory depression which results from the effects of opioids on the central nervous system. Hence, there is a need for agents and their ways of administration which provide relief of chronic pain without producing any side effects. Opioids exert analgesia through activation of different types of opioid receptors ( µ, δ, κ). Endomorphins (EMs) are endogenous selective µ-opioid receptor agonists. Their role in inflammatory pain, however, has not been fully elucidated yet. In my study I used rats to examine the antinociceptive effects of EMs in peripheral both inflamed and noninflamed tissue. In order to induce an inflammation the rats received killed mycobacteria into the right hindpaw. 4 - 6 days after induction of inflammation the pawpressure test (a mechanical hyperalgesia) was used to assess the nociceptive threshold. EMs injected directly into both hindpaws, however, produced antinociception exclusively in the inflamed paws. These effects were blocked by locally applied µ-receptor-selective (DPhe-Cys-Tyr-D -Try-Orn-Thr-Pen-Thr-NH2), but not by κ-receptor-selective (norbinaltorphimine) antagonists. δ-Receptor antagonists (N,N-diallyl-Tyr-Aib- Aib-Phe-Leu and naltrindole) did not influence the effects of EM-1. EM-2, however, could be dosedependently decreased by both δ-receptor antagonists. Antibodies against β-endorphin, methionine-enkephalin or leucine-enkephalin did not significantly change EM-2 induced antinociception. Therefore, an indirect binding through other opioid peptides does not appear very likely. Finally we tested the way EM-2 binds directly to δ-opioid receptors. We could not, however, detect any reliable binding of radioactive δ-ligands in the dorsal root ganglion. Nevertheless, it cannot be excluded that EM-2 binds directly to δ-receptors on peripheral primarily afferent neurons. On the one hand there is an increased intra-axonal transport of opioidreceptors to the peripheral nerve terminal within the inflamed subcutaneous tissue. On the other hand, the immunohistochemistry has shown many times that δ-receptors are located at the peripheral sensory nerve terminal. This, however, is to be analysed in further studies.
