Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autosomal-rezessiv vererbte neurodegenerative Erkrankung, die meist durch biallele Deletionen im Survival of Motor Neuron 1 (SMN1) Gen verursacht wird. Die daraus resultierende Degeneration der α-Motoneurone im Spinaltrakt führt zu einer progredienten Muskelschwäche, welche unbehandelt im schweren SMA Typ 1 meist innerhalb der ersten 2 Lebensjahre letal verläuft. Ein Krankheitsmodifikator stellt das SMN1-Homolog SMN2 dar, das sich in einer Base vom SMN1-Gen unterscheidet und dadurch in 80 % zu einem nicht-funktionalen Protein translatiert wird. Neue Therapieoptionen mit den Spleißmodifikatoren Nusinersen (seit 2017) und Risdiplam (seit 2021), sowie die Gentherapie Onsasemnogene abeparvovec (seit 2020) ermöglichen ein längeres Überleben der Betroffenen bei aktuell limitierten Erfahrungen zu Langzeiteffekten. Das Ziel dieser Arbeit war es, die systemischen Effekte unter Nusinersen-Behandlung zu evaluieren. Im ersten Teil wurden mögliche endokrinologische, metabolische und anthropometrische Effekte der Nusinersentherapie und der SMA selber bei 81 Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen in einer multizentrischen, retrospektiven Studie analysiert. Hierbei fand sich ein signifikanter Anstieg der Body-Mass-Index-Perzentilen besonders bei Patient:innen mit SMA Typ 2 sowie zwischen 3,1 und 12 Jahren ohne Korrelation zur SMN2-Kopienanzahl oder Motorfunktion. Die endokrinologischen Laborparameter waren meist unauffällig, drei Betroffene wiesen aber Zeichen einer diabetogenen Stoffwechsellage auf. Diese Daten zeigen einen möglichen positiven Effekt der Therapie auf die sonst erschwerte Gewichtszunahme bei SMA-Erkrankten, wodurch Betroffene unabhängig von einem motorischen Zugewinn profitieren. Auf Grund des Rote-Hand-Briefs von 2017, welcher einen Hydrozephalus unter Nusinersentherapie beschreibt, wurde im zweiten Teil diese potenzielle Nebenwirkung bei 34 Patient:innen in einer monozentrischen, retrospektiven Studie untersucht. Der Liquoreröffnungsdruck (LD) war aber bei 70,5 % der Kinder mit ≥ 21 cm H2O leicht und bei 35,3 % mit ≥ 28 cm H2O deutlich pathologisch erhöht, bei zwei Kindern bereits vor Therapiebeginn. Keines der Kinder hatte klinische oder ophthalmologische Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks, sodass der erhöhte LD nicht therapiert wurde. Unsere Daten deuten auf einen erhöhten LD bei mit Nusinersen-behandelten Patient:innen hin, welcher bei Nachweis erhöhter Werte bereits vor Therapiebeginn aber auch Teil der Grunderkrankung sein könnte. Zusammenfassend unterstützt diese Arbeit die Hypothese, dass die SMA keine reine α- Motoneuronen Erkrankung darstellt, sondern systemische und zerebrale Manifestationen vorliegen können. Durch das längere Überleben der an SMA Erkrankten wird die Lebensqualität ein zunehmend wichtiger Faktor und damit auch die potenziell negativen Auswirkungen medikamentöser Therapien. In Folgestudien untersuchen wir aktuell die Folgen der Gentherapie bei SMA- Patient:innen.
Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive neurodegenerative disease caused in the majority by biallelic deletions in the survival of motor neuron 1 (SMN1) gene. In SMA, the progressive muscular atrophy results from a degeneration of the α-motor neurons in the spinal tract. Without treatment patients with the most severe SMA type 1 die within the first 2 years-of-life. The key disease modifier SMN1-homolog survival of motor neuron 2 (SMN2) gene, which differs from the SMN1 gene in only one base and is translated in 80% to a non-functional protein. New therapeutic options with the splicing modifiers nusinersen (since 2017) and risdiplam (since 2021) and the gene replacement therapy onsasemnogene abeparvovec (since 2020) result in an improved survival of patients with SMA. However, there is currently limited data on long-term systemic effects of these treatments. Therefore, the aim of this study was to analyze these effects in nusinersen-treated patients. In the first study, potential endocrinologic, metabolic and anthropometric effects of a treatment with nusinersen and of SMA itself were assessed in 81 children, adolescents and adults in a multicentric, retrospective study. We found a significant increase in the body-mass-index-centiles especially in patients with SMA type 2 and between 3.1 and 12 years without a correlation to the SMN2 copy number or motor function. The endocrinologic laboratory parameters were normal, except in three patients with signs of a diabetic metabolic state. Our data show a possible effect of nusinersen on body weight in some SMA patients, indicating a positive influence independent of motor function improvement. In the second study, we analyzed the lumbar puncture opening pressure (LD) in 34 patients with SMA treated with nusinersen in a monocentric, retrospective study. This study was initiated in response to the red-hand letter published in 2017 that warned of the development of a hydrocephalus under nusinersen therapy. The LD was mildly elevated ≥ 21 cm H2O in 70.5% of patients and severely elevated ≥ 28 cm H2O in 35.3%, in two patients LD was elevated already prior to treatment. Because none of the patients had clinical or ophthalmological signs of an increased intracranial pressure, we did not treat the increased LD. This study indicates a high proportion of patients under nusinersen treatment with an elevated LD, which could also be a so far unknown phenotype element of SMA given the elevated LD values prior to treatment. In conclusion, our work supports the hypothesis, that SMA is not only an α-motor neuron disease, but systemic and cerebral manifestations can be present. Due to the prolonged survival of SMA patients the long-term focus shifts towards quality of life and potential negative effects of the new drug treatments. Following studies will therefore work on the potential side effects of the gene replacement therapy in patients with SMA.
