Zielsetzung: Bei akuten ischämischen Schlaganfall ist die gesteigerte Blut-Hirnschranken-Permeabilität (englisch: blood-brain barrier permeability, BBBP) ein Zeichen einer geschädigten Barrierefunktion, das mit einem erhöhten Risiko eines schlechten funktionellen Langzeit-Outcome einherzugehen scheint. In der subakuten Phase steht die Permeabilitätssteigerung potentiell mit regenerativen Mechanismen in Verbindung. In präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Blut-basierte Biomarker wie Zytokine Einfluss auf die Integrität der Blut-Hirnschranke haben können. In dieser Arbeit wurde die BBBP im subakuten ischämischen Schlaganfall mittels Kontrastmittel-gestützter Magnetresonanztomographie (MRT) sowie potenzielle Assoziationen mit ausgewählten Serum-Biomarkern und Auswirkungen auf das funktionelle Langzeit-Outcome der Proband*innen untersucht. Methoden: 93 in die Beobachtungsstudie BAPTISe („Biomarkers And Perfusion – Training-Induced changes after Stroke“) eingeschlossene Patient*innen im subakuten Stadium nach ischämischem Schlaganfall wurden betrachtet. Im Rahmen der randomisierten Kontrollstudie PHYS-STROKE („Physical Fitness Training in Patients with Subacute Stroke“), in die BAPTISe eingegliedert war, erfolgte eine vierwöchige Intervention (Fitnesstraining versus Entspannung). Patient*innen mit mindestens einer MRT-Bildgebung mit Kontrastmittelapplikation vor (Visite 1 [V1]) oder nach (Visite 2 [V2]) der Intervention wurden in die Analyse einbezogen. Die Prävalenz einer gesteigerten BBBP wurde qualitativ auf T1-gewichteten MRT-Sequenzen anhand der Kontrastmittelanreicherung innerhalb der ischämischen Läsion bewertet. Die BBBP-Intensität wurde semi-quantitativ beurteilt. Mittels Subtraktions-Bildgebung wurde die BBBP-Dynamik visuell evaluiert. Die Serum-Biomarker C-reaktives Protein, Interleukin-6, Tumornekrosefaktor-Alpha, Matrixmetalloprotease-9 und der Vaskuläre Endotheliale Wachstumsfaktor wurden zu V1 bestimmt und als kontinuierliche und dichotomisierte Variablen ausgewertet. Das funktionelle Outcome wurde nach drei und sechs Monate anhand der modified Rankin Scale und des Barthel Index beurteilt. Ergebnisse: Die 93 Patient*innen wiesen in der primär behandelnden Schlaganfalleinheit einen medianen National Institute of Health Stroke Scale von 9 Punkten auf. Bei V1 hatten 80% der Patient*innen eine gesteigerte BBBP sichtbar als Kontrastmittelanreicherung im Infarktkern (median 26 Tage bis V1-MRT), bei V2 waren es 74% (median 56 Tage bis V2-MRT). Die gesteigerte BBBP war zu beiden Visiten mit größeren Läsionsvolumina sowie der Schwere des Schlaganfalls assoziiert. Die Zeit bis zur MRT-Bildgebung in Tagen war invers mit der Intensität der gesteigerten BBBP assoziiert (Koeffizient -0,002, Standard Fehler 0,007, p<0,01). Ausgewählte Blut-Biomarker hatten keinen Effekt auf die Prävalenz oder die Dynamik der gesteigerten BBBP. Die persistierende BBBP konnte als Prädiktor eines abhängigen funktionellen Outcomes nach sechs Monaten identifiziert werden (adjusted OR 1,2, 95% CI 1,0-1,4, p=0,02). Schlussfolgerung: Bei Patient*innen mit moderatem bis schwerem ischämischen Schlaganfall ist die gesteigerte BBBP ein häufiges, über viele Wochen anhaltendes Phänomen, das mit Läsionsvolumen und Schwere des Schlaganfalls vergesellschaftet war. Die persistierende BBBP ist dabei mit einem schlechteren Langzeit-Outcome assoziiert.
Background and purpose: In the acute setting of an ischemic stroke, the increased blood-brain barrier permeability (BBBP) as a sign of injury is frequently described and believed to be associated with increased risk of poor outcome. In the subacute phase, an increased BBBP is possibly associated with regenerative mechanisms. Pre-clinical studies show that blood-based biomarkers such as cytokines may play a role in BBBP post-stroke. The aim was to investigate the increased BBBP in subacute stroke using contrast-enhanced magnetic resonance imaging (MRI) and analyze potential associations with selected blood serum biomarkers and functional recovery. Methods: This is an analysis of 93 patients with subacute ischemic stroke enrolled in the BAPTISe study (‘Biomarkers And Perfusion – Training-Induced changes after Stroke’) nested within the randomized controlled PHYS-STROKE (‘Physical Fitness Training in Patients with Subacute Stroke‘) trial (intervention: four weeks of aerobic fitness training versus relaxation). Patients with at least one contrast-enhanced MRI before (visit 1 [V1]) or after (visit 2 [V2]) the intervention were eligible. The prevalence of an increased BBBP was visually assessed on T1-weighted MR-images by contrast-agent enhancement within the ischemic lesion. The intensity of BBBP was semi-quantitatively assessed. Subtraction imaging was used to visually evaluate the evolution of BBBP. The serum biomarkers C-reactive Protein, Interleukin 6, Tumor Necrosis Factor Alpha, Matrix Metallopeptidase 9 and Vascular Endothelial Growth Factor were assessed at V1 and analyzed as continuous and dichotomized variables. Functional outcome was assessed three and six months post-stroke via modified Rankin Scale and Barthel Index. Results: The 93 patients had a median National Institute of Health Stroke Scale at the primary treating stroke unit of 9. Increased BBBP was observed in 80% on V1 MRI (median 26 days to V1-MRI), in 74% at V2 (median 56 days to V2-MRI). The increased BBBP was associated with larger lesion volumes and more severe strokes at both V1 and V2. Time from stroke onset to MRI was inversely associated with increased BBBP intensity (Coefficient -0.002 Standard Error 0.007, p<0.01). No association of selected biomarkers and presence or dynamic of increased BBBP was identified. Persisting BBBP had a predictive value for a dependent functional outcome after six months (adjusted OR 1.2, 95% CI 1.0-1.4, p=0.02). Conclusion: In patients with moderate to severe subacute stroke the increased BBBP is a common phenomenon which lasted for several weeks and was associated with stroke severity and lesion size. Persisting BBBP was associated with poor functional outcome.
