Trotz erheblicher Fortschritte in Diagnostik, Therapie und Prävention werden kardiovaskuläre Erkrankungen weiterhin als häufigste Todesursache in deutschen und weltweiten Todesursachenstatistiken aufgeführt. Angesichts dieser hohen Zahlen besteht ein enormes Potenzial, durch weiteren Erkenntnisgewinn über die Entstehungsprozesse der Erkrankung das Leben vieler Patienten maßgeblich zu verlängern und ihre Lebensqualität zu verbessern. Der Atherosklerose liegt ein komplexer pathogenetischer Mechanismus zugrunde, bei dem Inflammation, unterschiedliche Zelltypen und atherogene Stimuli zusammenspielen. Eine Zelllinie von besonderer Bedeutung sind die glatten Gefäßmuskelzellen (vascular smooth muscle cells = VSMC). In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass diese Zelltypen im Rahmen der Atherosklerose durch ihre erhebliche Plastizität ihren Phänotyp verändern und sich beispielsweise zu Makrophagen-ähnlichen Zellen entwickeln, was als phenotypic switch bezeichnet wird. Diese komplexen Veränderungen in Morphologie, Expressionsmuster und Funktion, gehen vermutlich mit einer deutlichen metabolischen Umstellung einher. Eine ähnliche Verschiebung des Metabolismus ist der Forschung bei Tumorzellen als Reaktion auf Hypoxie schon lange bekannt und wird als Warburg-Effekt beschrieben. Im Rahmen dieser metabolischen Veränderungen kommt es zum Anstieg der zellulären glykolytischen Aktivität und aufgrund dessen zu einer erhöhten Laktatproduktion. Gleichzeitig ist eine Repression der Energiegewinnung über den Citratzyklus und die oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien zu beobachten. Basierend auf unseren Erkenntnissen aus Zellkulturen und Atherosklerose-Mausmodellen, die ebenfalls die beschriebenen Verschiebungen im Metabolismus von VSMC im Rahmen von Atherosklerose nahelegten und vor dem Hintergrund, dass VSMC sich in atherosklerotischen Läsionen unter reduziertem Sauerstoffangebot erhalten, migrieren und proliferieren, stellten wir die Hypothese auf, dass auch humane VSMC in atherosklerotischen Gefäßen ihren Phänotyp ändern und dabei ihren Metabolismus auf eine Weise umstellen, die Parallelen zum Warburg Effekt aufweist. Um die Übertragbarkeit unserer bisherigen Ergebnisse auf humane VSMC zu untersuchen, wurden im Rahmen von Herztransplantationen, sowohl gesunde, als auch atherosklerotische humane Koronararterien entnommen (n=30). An diesen Proben wurden anschließend immunhistologische Färbungen von verschiedenen metabolischen Markerenzymen, sowie an einigen Proben (n=3) elektronenmikroskopische Analysen zur Beurteilung der Mitochondrienmorphologie durchgeführt. 12 Insgesamt waren in den VSMC der atherosklerotischen Gefäße deutliche Veränderungen des Metabolismus zu verzeichnen. Statistisch signifikante Ergebnisse zeigten sich als Ausdruck einer gesteigerten Glykolyse in der Hochregulation der Phosphofructokinase B (p=0,02), und als Zeichen einer verringerten Aktivität des Citratzyklus in der Herunterregulation der Isocitrat- Dehydrogenase (p=0,0003). Die elektronenmikroskopischen Ergebnisse müssen aufgrund der geringer Fallzahl mit Vorsicht interpretiert werden. Nichtsdestotrotz konnten wir in glatten Gefäßmuskelzellen atherosklerotischer Proben eine verringerte Mitochondriendichte, bei gleichzeitig erhöhter mitochondrialer Größe beobachten, was als Zeichen einer Dysbalance in der mitochondrialen Dynamik in Richtung vermehrten Fusion, zu werten sein könnte.
Despite enormous advances in diagnosis, therapy and prevention, cardiovascular diseases (CVD) remain the leading cause of death in Germany, as well as worldwide.1,2 In light of these high numbers, there is a high potential to prolong the life and improve the quality of life for a wide range of patients, through further knowledge about the underlying pathogenetic processes. Atherosclerosis develops as a result of a complex interaction between inflammation, different cell types and atherogenic influences. One cell type that has a special point of interest are vascular smooth muscle cells (VSMC). In the past it could be shown that due to their high plasticity VSMC are able to completely change their phenotype, in example into a macrophage-like phenotype, which is called phenotypic switching.3,4 These complex changes in morphology, expression and function, are allegedly associated with notable changes in cellular metabolism. A similar metabolic shift is well known as a reaction to hypoxic conditions in tumor cells and is called the Warburg effect. In course of these metabolic changes cells increase their glycolytic activity and lactate production, whereas the citrate cycle and the oxidative phosphorylation in the mitochondria is repressed.5 Based on our previous findings in cell cultures and mice atherosclerosis models, as well as considering that VSMC need to sustain themselves, migrate and proliferate in atherosclerotic lesions with limited oxygen supply, we assumed that human VSMC likewise, undergo a phenotypic switch including metabolic changes with parallels to the Warburg effect. To investigate the transferability to human VSMC, healthy and atherosclerotic coronary arteries from explanted hearts were collected in the course of heart transplantations (n=30). On those samples we performed immunohistochemical staining of different metabolic enzymes, as well as electron microscopy on a part of those samples (n=3) to investigate the mitochondrial morphology. Overall, we observed a statistically significant upregulation of phosphofructo kinase b (PFK-B) expression as a sign of increased glycolysis, in addition to a significant reduction of isocitrate dehydrogenase (IDH2) expression as an indicator for a decreased citrate cycle activity in VSMC in atherosclerotic lesions. Due to the small sample size (n=3) for electron microscopic analysis, the obtained results must be interpreted with caution. However, we noticed a reduction in mitochondria count, along with an increase in mitochondrial size in VSMC in atherosclerosis, which might be a sign of imbalance in mitochondrial dynamics by increased mitochondrial fusion.
