The pregnancy-specific glycoprotein (PSG) has been recognized as one of the most abundant polypeptide hormones in maternal blood during human pregnancy 1,2. The PSG genes (PSG1-PSG11) are clustered at human chromosome 19q13 and predominantly expressed in placental trophoblasts 1. PSGs are known to contribute to several important processes in pregnancy such as angiogenesis and immunomodulation 3,4, whereas abnormal levels of PSGs in maternal blood have been detected in pregnancy disorders including pre-eclampsia (PE) 5,6. Despite the physiological and pathological implications, neither the regulation nor biological function of PSG expression in human trophoblasts has been extensively explored. Given the emerging roles of endogenous retroviruses (ERVs) in placental development 7,8, we interrogated the regulation of human ERVs (HERVs) in PSG expression. By mining the online epigenetic data and experimental validation, we identified two elements, LTR8 and MER65-int, which could control PSG9 expression at different levels. The LTR8 promotes PSG9 transcription as an enhancer bound by the trophoblast specification factors, GATA2 and GATA3, whereas the MER65-int is involved in the mRNA polyadenylation of PSG9, producing the secretory isoform. Importantly, the loss-of-function of either LTR8 or PSG9 results in defective trophoblast syncytialization to variable extents, indicating the HERVs-directed PSG9 is essential for syncytiotrophoblast differentiation. On the other hand, we examined PSG expression in pregnancy complications and detected that mRNA levels of the secretory PSG9 isoform are specially upregulated in trophoblasts of early onset PE (EO-PE), supporting that increased PSG9 in maternal blood could be a potentially valuable biomarker of this disease. Altogether, the project provides insights into the versatile roles of HERVs in gene regulation and sheds light on the biological function of HERVs-directed PSG9 in trophoblast differentiation.
Das schwangerschaftsspezifische Glykoprotein (PSG) wurde als eines der am häufigsten vorkommenden Polypeptidhormone im mütterlichen Blut, während der menschlichen Schwangerschaft, erkannt 1,2. Die PSG-Gene (PSG1-PSG11) befinden sich auf dem menschlichen Chromosom 19q13 eng geclustert und werden vorwiegend in plazentaren Trophoblasten exprimiert 1. Es ist bekannt, dass PSGs an mehreren wichtigen Prozessen in der Schwangerschaft beteiligt sind, wie z.B. der Angiogenese und der Immunmodulation 3,4, wohingegen abnormale Konzentrationen von PSGs im mütterlichen Blut bei Schwangerschaftsstörungen einschließlich Präeklampsie (PE) nachgewiesen wurden 5,6. Trotz der physiologischen und pathologischen Implikationen sind weder die Genregulation noch die biologische Funktion der PSG-Expression in menschlichen Trophoblasten umfassend erforscht. Angesichts der sich abzeichnenden Rolle von endogenen Retroviren (ERVs) in der Plazenta-Entwicklung haben wir die Regulation durch humanen ERVs (HERVs) in der PSG-Expression untersucht 7,8. Mit Hilfe der Auswertung von epigenetischen Online-Daten und experimentelle Validierung identifizierten wir zwei Elemente, LTR8 und MER65-int, die PSG9-Expression auf verschiedenen Ebenen kontrollieren. LTR8 fördert die PSG9-Transkription als Enhancer, der von den Trophoblasten-Spezifikationsfaktoren GATA2 und GATA3 gebunden wird, während MER65-int an der mRNA-Polyadenylierung von PSG9 beteiligt ist, wodurch die sekretorische Isoform entsteht. Wichtig ist, dass der Funktionsverlust von entweder LTR8 oder PSG9 zu einer defekten Trophoblasten-Synzytialisierung in unterschiedlichem Ausmaß führt, was darauf hindeutet, dass das von HERVs gesteuerte PSG9 für die Synzytiotrophoblastendifferenzierung essentiell ist. Andererseits untersuchten wir die PSG-Expression bei Schwangerschaftskomplikationen und stellten fest, dass der mRNA-Spiegel der sekretorischen PSG9-Isoform, speziell in Trophoblasten der früh einsetzenden PE (EO-PE), hochreguliert ist. Das spricht dafür, dass eine erhöhte PSG9-Konzentration im mütterlichen Blut, ein potentiell wertvoller Biomarker für diese Erkrankung sein könnte. Insgesamt veranschaulicht das Projekt die vielseitigen Rollen von HERVs in der Genregulation und wirft Licht auf die biologische Funktion von HERV-gesteuertem PSG9 in der Trophoblastendifferenzierung.
