Zielsetzung: Diese Arbeit befasst sich mit der Therapieeffektbeurteilung nach CFTR-Modulatoren-Therapie bei Zystische Fibrose (CF)-Patienten mit dem CFTR-Genotyp F508del/F508del und der optimierten Diagnosestellung bei unklarer Auswirkung eines seltenen CFTR-Genotyps auf den klinischen Phänotyp eines Patienten. Methodik: Insgesamt wurden 19 Patienten in die Studie eingeschlossen. In Patientengruppe A wurden 9 CF-Patienten, die homozygot die CFTR-Mutation F508del aufweisen, zu zwei Zeitpunkten untersucht – vor (Baseline) und 4 Wochen nach Beginn (Follow-Up) der erstmaligen Therapie mit dem CFTR-Korrektor Lumacaftor in Kombination mit dem CFTR-Potentiator Ivacaftor. Der Effekt der Therapie wurde anhand von Biomarkern der CFTR-Funktion (Schweißtest, Intestinale Kurzschlussstrom-messung, ICM) sowie klinischen Parametern (BMI, FEV1) evaluiert. In Patientengruppe B wurde bei 10 Patienten mit seltenem CFTR-Genotyp und unklarer Diagnose mittels Nasaler Potentialdifferenzmessung (NPD) und ICM die in vivo/ex vivo CFTR-Funktion bestimmt und die Diagnoseklassifikation präzisiert. Ergebnisse: In Patientengruppe A zeigte sich nach 4-wöchiger Therapie eine signifikante Reduktion des Schweißchlorids (MW 28,00 mmol/L, p=0,008) sowie signifikante Besserungen in den ICM-Parametern ΔIsc(Forsk/IBMX) (MW +17,38 µA, p=0,008) und ΔIsc(Forsk/IBMX+CCH+Hista) (MW +39,11 µA, p=0,011). Eine signifikante Besserung von BMI und FEV1 wurde nicht beobachtet und eine Korrelation zwischen den Änderungen in den beiden CFTR-Biomarkern (Schweißchlorid, ICM) konnte nicht nachgewiesen werden. In Patientengruppe B gelang anhand der erweiterten CFTR-Funktionsanalyse eine optimierte Diagnosestellung. Es wurde bei 3 Patienten eine PI-CF und bei 4 Patienten eine PS-CF bestätigt, bei einem Patienten wurde eine CFTR-Dysfunktion diagnostiziert, während bei 2 Patienten eine CF weitgehend ausgeschlossen werden konnte. Schlussfolgerung: Innerhalb von vier Wochen nach Beginn der CFTR-Modulator-Therapie kann mittels CFTR-Funktionsanalyse der akute Therapieeffekt beurteilt werden, ohne dass in diesem Zeitraum eine signifikante Verbesserung in BMI und FEV1 auftrat. Bei unbekannter Auswirkung seltener CFTR-Mutationen kann eine erweiterte CFTR-Funktionsanalyse die Diagnosestellung optimieren.
Objectives: In this thesis, the effects of CFTR modulating therapy in cystic fibrosis patients with phe508del/phe508del CFTR genotype have been examined and phenotypic characterisation of rare cystic fibrosis mutations with unknown clinical consequence has been performed to optimise the diagnostic algorithm. Methods: 19 patients were enrolled in this study. In cohort A, 9 phe508del homozygous patients were examined before therapy with CFTR corrector lumacaftor in combination with CFTR potentiator ivacaftor (baseline) and after 4 weeks of therapy (follow-up). To evaluate the effect of the therapy, an assessment of CFTR function biomarker, such as sweat chloride concentration and ICM, as well as clinical outcomes (body mass index, FEV1) was performed. In cohort B, ex vivo/in vivo CFTR function of 10 patients with rare CFTR genotypes with unknown clinical consequence or inconclusive diagnosis was characterised by NPD and ICM. Results: In cohort A, a significant reduction of sweat chloride concentrations (mean 28,00 mmol/L, p=0,008) and significant improvement of ΔIsc(Forsk/IBMX) (mean +17,38 µA, p=0,008) as well as ΔIsc(Forsk/IBMX+CCH+Hista) (mean +39,11 µA, p=0,011) in ICM could be observed after 4 weeks of therapy. No significance could be shown in the improvement of body mass index or FEV1. Neither any correlations between the two ICM parameter ΔIsc(Forsk/IBMX) and ΔIsc(Forsk/IBMX+CCH+Hista) nor between the changes in the two CFTR biomarker (sweat chloride, ICM) were found. In cohort B, based on extended CFTR function analysis the diagnosis algorithm could be optimised. In 3 patients the PI-CF diagnosis and in 4 patients the PS-CF diagnosis could be confirmed. One patient was diagnosed with CFTR dysfunction, in 2 patients a CF diagnosis was considered unlikely. Conclusions: After 4 weeks of CFTR-modulating therapy, the effects could be very well evaluated by electrophysiological CFTR testing while no significant effects in clinical parameters as BMI and FEV1 could be observed in short term evaluation. With extended CFTR function analysis, CF diagnosis in patients with rare CFTR genotypes of unknown clinical relevance can be stated very precisely.
