In Freund’s complete adjuvant (FCA)-induced hindpaw inflammation of Wistar rats, the increased expression of aldosterone synthase, aldosterone and mineralocorticoid receptors (MR) in dorsal root ganglia (DRG) contributes to mechanical sensitivity. The project of my thesis examined in this animal model whether mechanical hypersensitivity was persistent, was due to genomic up-regulation of the expression of certain pain signaling molecules in DRG, and was prevented by the inhibition of aldosterone synthesis in DRG. Nociceptive testing in behavioral experiments showed that intrathecal application of the MR antagonist canrenoate-K in rats with hindpaw inflammation attenuated the inflammation-associated mechanical hyperalgesia, whereas intrathecal injection of the MR agonist aldosterone in normal rats elicited mechanical hyperalgesia. Immunofluorescence microscopy revealed co-localization of MR with the pain signaling molecules TRPV1, CGRP, Nav1.8, and TrkA. Both intrathecal treatment with the MR antagonist canrenoate-K and the aldosterone synthase inhibitor FAD286 significantly prevented the hindpaw inflammation-induced up-regulation of these pain signaling molecules, suggesting that this up-regulation is dependent on endogenous aldosterone. Both treatments also resulted in the attenuation of the inflammation-induced mechanical hypersensitivity. A presumed genomic effect was supported by the observation that in DRGs innervating the inflamed painful hindpaw the majority of MR were translocated from the cytosol to the nucleus. In conclusion, local neuronal aldosterone which is regulated by aldosterone synthase within DRG neurons contributes to the up-regulation of the pain signaling molecules TRPV1, CGRP, Nav1.8, and TrkA via activation of MR in DRG neurons, and strengthens rats’ peripheral inflammatory pain response to mechanical stimuli.
Bei Vorliegen einer Freunds complete Adjuvans (FCA)-induzierten Entzündung der Hinterpfote von Wistar-Ratten zeigte sich in früheren Arbeiten, dass die erhöhte Expression von Aldosteronsynthase-, Aldosteron- und Mineralocorticoidrezeptoren (MR) in Spinalganglien zur mechanischen Schmerzempfindlichkeit (Hyperalgesie) beiträgt. Das Projekt meiner Dissertation untersuchte in dem Tiermodell der FCA-induzierten Hinterpfotenentzündung, ob die anhaltende mechanische Hyperalgesie auf einer genomischen Hochregulierung der Expression bestimmter Schmerzsignalmoleküle in Spinalganglien beruht, und ob diese durch Hemmung der Aldosteronsynthese im Spinalganglion verhindert werden kann. Die nozizeptiven Tests in Verhaltensexperimenten zeigten, dass die intrathekale Anwendung des MR-Antagonisten Canrenoate-K bei Ratten mit Entzündung einer Hinterpfote die entzündungsassoziierte mechanische Hyperalgesie abschwächte, während die intrathekale Injektion des MR-Agonisten Aldosteron bei gesunden Ratten eine mechanische Hyperalgesie hervorrief. Immunfluoreszenzmikroskopie ergab eine Kolokalisation von MR mit den Schmerzsignalmolekülen TRPV1, CGRP, Nav1.8 und TrkA. Sowohl die intrathekale Behandlung mit dem MR-Antagonisten Canrenoate-K als auch mit dem Aldosteronsynthase-Inhibitor FAD286 reduzierte signifikant die Entzündungs-induzierte Hochregulation dieser Schmerzsignalmoleküle, was darauf hindeutet, dass ihre Expression von endogenem Aldosteron in DRG-Neuronen abhängt. Dies führte auch zur Abschwächung der Entzündungs-bedingten mechanischen Überempfindlichkeit (Hyperalgesie). Ein vermutlicher genomischer Effekt wurde durch die Beobachtung gestützt, dass in Spinalganglien, welche die entzündete schmerzhafte Hinterpfote innervieren, der Großteil der MR in den Zellkern transloziert wurde. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass lokales neuronales Aldosteron, welches durch Aldosteronsynthase in Spinalganglien-Neuronen reguliert wird, über die Aktivierung von MR in Spinalganglien zur Hochregulierung der Schmerzsignalmoleküle TRPV1, CGRP, Nav1.8 und TrkA beiträgt und die periphere entzündliche Schmerzreaktion von Ratten auf mechanische Reize verstärkt.
