Addiction, as a chronic and relapsing condition, is defined as a disorder of the brain, characterized by the continuation of drug use despite the knowledge of its negative consequences. Several theoretical models propose a framework for the development and maintenance of addictive behaviors in general. These models address different processes of brain structure and function. First, incentive sensitization theory proposes a disruption of the brain reward network. According to this theory, reward processes are altered in form of a hypersensitivity to drug-associated rewards and a desensitization to non-drug-related rewards. Second, threat and punishment processing may be disrupted in the aversion related brain network in the case of an addictive disorder. Addicted individuals may present a desensitization to aversive drug-related cues as proposed by threat/ punishment desensitization theory. Third, dual systems theory proposes a “lack of control” to resist temptations to take drugs. This lack occurs in form of weaker prefrontal control network activations in response to drug-related cues. The assumptions made by these models are not contradictory, but rather address different aspects of drug-related processes in the brain. In tobacco use disorder (TUD), empirical evidence addressing particularly or simultaneously altered reward, threat/ punishment and cognitive control processes is lacking. As TUD represents one of the most common substance use disorders (SUDs) in general, a better understanding of the neurobiological underpinnings could help to inform prevention strategies and improve cessation rates.
The overall aim of this thesis is to investigate and integrate hypotheses on neural alterations in TUD. Therefore, alterations in reward, threat and cognitive control processes in TUD subjects compared to never-smokers (NS) and within the group of TUD subjects were investigated in form of: (1) altered reward processing in the brain reward network; (2) altered threat processing and neurostructural changes in the aversion related brain network; (3) alterations in cognitive control processes in the (prefrontal) control network and (4) the influence of aversive drug-related cues on appetitive cue-reactivity within TUD subjects.
For this purpose, four empirical studies were conducted. First, in accordance with incentive sensitization theory, alterations in the brain reward network in TUD subjects, compared to NS and alternative rewards were investigated (experiment I). Second, concerning threat/ punishment desensitization theory, structural alterations in the aversion related brain network were investigated in smokers and a potential alteration of brain structure related to smoking behaviour was investigated in panic disorder (PD) patients (experiment II). A disruption of threat/ punishment processes in the aversion related brain network was further studied between TUD subjects and NS (experiment I). Third, regarding dual systems theory, aberrations in cognitive down-regulation of craving for appetitive stimuli in the (prefrontal) control network were assessed (experiment III). Fourth, the influence of aversive drug-related cues on the processing of appetitive drug-related cues in TUD subjects was part of the investigation (experiment IV). For experiment IV an interplay between the different brain networks within TUD subjects was examined.
The following key results were obtained: first, quitting motivated TUD subjects showed stronger activations in brain regions belonging to the reward network (e.g., thalamus, hippocampus, midbrain) compared to NS and alternative rewards. Brain alterations showed no significant association with smoking severity. Second, compared to non-smokers, smokers presented structural changes in brain regions belonging to the aversion related brain network (e.g., anterior cingulate cortex and insula) and these changes modulated morphological abnormalities commonly observed in PD patients. TUD subjects showed no desensitization of brain regions associated with the aversion related brain network compared with NS. Within the group of TUD subjects, activations in brain regions belonging to the aversion related brain network (e.g., anterior cingulate cortex and insula) were negatively related to the numbers of cigarettes smoked per day, suggesting that heavier smokers may present a desensitization of these brain regions during the processing of aversive drug-related cues. Third, TUD subjects presented alterations in cognitive down-regulation of craving in the middle temporal gyrus compared to NS on a neurofunctional level. Fourth, TUD subjects activated prefrontal control brain regions (e.g., dorsolateral prefrontal cortex) and exerted a down-regulation of brain regions belonging to reward areas (e.g., putamen, brain stem) through these control areas during the processing of appetitive drug-related cues, preceded by aversive drug-related cues.
Results gained by this thesis can establish an empirical basis for different neural alterations in TUD. Findings support an integrative model of TUD in form of alterations in the brain reward network that can be described as hypersensitivity to drug-related cues compared to alternative rewards and NS. Furthermore, aberrations in the aversion related brain network, in form of morphological changes compared to non-smokers, but no neurofunctional aberrations compared to NS can be assumed. General alterations in down-regulation of craving processes in TUD subjects, compared to NS, are suggested on a neurofunctional level. Moreover, TUD subjects can exert conscious cognitive control over craving (by applying cognitive reappraisal) and implicit cognitive control over reward processing (when confronted with long-term consequences of consumption). Now it is of great importance to test and replicate assumptions of this integrative model in larger, independent samples. The results gained by this thesis offer new insights in neurobiological underpinnings of TUD and allow to derive clinical implications for prevention and intervention strategies.
Abhängigkeitserkrankungen werden als chronische und wiederkehrende Erkrankungen des Gehirns beschrieben. Es existieren verschiedene theoretische Annahmen über die Entstehung und Aufrechterhaltung von Abhängigkeitserkrankungen, welche sich in unterschiedlichen Modellen zusammenfassen lassen. Diese Modelle basieren auf unterschiedlichen Prozessen des Gehirns sowie auf Annahmen über strukturelle Veränderungen in definierten Hirnregionen, welche durch den chronischen Konsum von Nikotin beeinflusst werden. Die „incentive sensitization“ Theorie postuliert dabei eine Veränderung des Belohnungssystems in der Form, dass an einer Abhängigkeit erkrankte Menschen hauptsächlich die Droge als Belohnung verarbeiten, nicht aber alternative Belohnungen wie z.B. gutes Essen. Zudem scheint die Verarbeitung von bedrohlichen und bestrafenden Reizen beeinträchtigt zu sein. Menschen mit einer Abhängigkeitserkrankung zeigen in bestimmten Hirnbereichen möglicherweise eine schwächere Rektion auf aversive drogenassoziierte Reize. Diese Annahme entspricht der „threat/ punishment desensitization“ Theorie. Zudem postuliert die sogenannte „dual systems“ Theorie, dass eine Abhängigkeitserkrankung sich durch eine Schwäche in kognitiven Kontrollfunktionen manifestiert. Hier nimmt bei der Konfrontation mit einem drogenassoziierten Reiz die kognitive Kontrolle ab und gleichzeitig steigt die motivationale Annährung an diesen. Diese beschriebenen Theorien widersprechen sich nicht, sondern adressieren vielmehr unterschiedliche parallele Prozesse. Für spezifische Abhängigkeitserkrankungen wie z.B. die Nikotinabhängigkeit (NA) fehlt bisher Evidenz dafür, welche spezifischen oder parallelen Veränderungen in Übereinstimmung mit den theoretischen Modellen beschreiben werden können. NA konstituiert nach wie vor eines der häufigsten Abhängigkeitsphänomene und ist für weitreichende Gesundheitsschäden der Bevölkerung verantwortlich. Ein besseres Verständnis neurobiologischer Grundlagen scheint unabdingbar, um Prävention und Abstinenz zu unterstützen.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, bestimmte Hypothesen zu neuronalen Veränderungen bei NA Menschen zu untersuchen und miteinander zu integrieren. Um dies zu erreichen werden Veränderungen der Belohnungsverarbeitung, Bedrohungsverarbeitung und kognitiven Kontrollprozesse bei Menschen mit NA untersucht. Dabei sollen sowohl Prozesse innerhalb der NA-Gruppe als auch im Vergleich zu niemals-RaucherInnen unter folgenden Gesichtspunkten untersucht werden: (1) Veränderungen der Belohnungsverarbeitung im Belohnungszentrum; (2) funktionelle und strukturelle Unterschiede in Regionen der Bedrohungsverarbeitung; (3) Änderungen in kognitiven Kontrollprozessen im Kontrollzentrum des Gehirns und (4) der Einfluss von aversiven drogenassoziierten Reizen auf die Verarbeitung von angenehmen drogenassoziierten Reizen.
Mit diesem Ziel wurden vier empirische Studien durchgeführt. Zunächst wurde in einem ersten Experiment (I) die Frage eines veränderten Belohnungszentrums bei Menschen mit NA im Vergleich zu niemals-RaucherInnen untersucht. In einem zweiten Experiment (II) wurden strukturelle Unterschiede in Gehirnarealen zwischen RaucherInnen und nicht-RaucherInnen beleuchtet sowie eine potentielle Modulation dieser strukturellen Veränderungen bei PatientInnen, die an einer Panikstörung (PS) leiden. Folgend wurde eine veränderte Bedrohungsverarbeitung in Bezug auf aversive drogenassoziierte Reize zwischen Menschen mit NA und niemals-RaucherInnen untersucht (Experiment I). Veränderte kognitive Kontrollprozesse wurden in einem weiteren Experiment (III) beleuchtet. Zusätzlich wurde der Einfluss von aversiven drogenassoziierten Reizen auf die Verarbeitung von angenehmen drogenassoziierten Reizen innerhalb der Gruppe der NA erforscht (Experiment IV).
Dabei konnten die folgenden Ergebnisse gefunden werden: Abstinenzmotivierte Menschen mit NA zeigen eine stärkere Aktivität in Regionen des Belohnungszentrums des Gehirns (z.B. im Thalamus und Hippocampus) während der Belohnungsverarbeitung von drogenassoziierten Reizen im Vergleich zu niemals-RaucherInnen und alternativen Belohnungsreizen. Diese Veränderungen zeigen keinen Zusammenhang mit der Schwere der NA. Im Vergleich zu nicht-RaucherInnen zeigen RaucherInnen strukturelle Veränderungen in Hirnregionen die mit der Bedrohungsverarbeitung zusammenhängen (z.B. im Inselkortex). Diese Veränderungen modulieren dabei morphologische Abweichungen in Hirnregionen die auch bei PatientInnen mit PS beobachtet werden können. Menschen mit NA zeigen keine funktionellen Unterschiede in Hirnregionen des Bedrohungssystems während der Verarbeitung von Bedrohungsreizen im Vergleich zu niemals-RaucherInnen. Innerhalb der Gruppe der NA zeigt sich jedoch eine Aktivierung von Hirnregionen des Bedrohungszentrums (z.B., anteriorer cingulärer Kortex), welche wiederum negativ mit der Stärke der NA korrelieren. Stärker abhängige und mehr rauchende Menschen zeigen demnach eine Abschwächung der Bedrohungsverarbeitung. Menschen mit NA zeigen zudem Veränderungen im temporalen Gyrus bei kognitiven Neubewertungsprozessen zur Regulation von Verlangen im Vergleich zu niemals-RaucherInnen. Innerhalb der Gruppe der Menschen mit NA zeigt sich eine veränderte Verarbeitung von drogenassoziierten Stimuli, wenn zuvor aversive drogenassoziierte Stimuli präsentiert wurden. Menschen mit NA zeigen verstärkte Aktivität in (präfrontalen) Kontrollarealen (z.B. im dorsolateralen präfrontalen Kortex) sowie eine Herunterregulation von Aktivität in mesolimbischen Arealen (z.B. im Putamen) durch Kontrollareale.
Die Ergebnisse der Experimente I-IV bilden eine empirische Basis für verschiedene neuronale Veränderungen im Rahmen der NA. Ein integratives Modell der NA impliziert Evidenz für Veränderungen im Belohnungssystem. RaucherInnen zeigen demnach eine stärkere Sensitivität in Bezug auf drogenassoziierte Reize im Vergleich zu niemals-RaucherInnen und alternativen Belohnungsreizen. Hinzu kommen Veränderungen in der Bedrohungsverarbeitung. Es zeigen sich strukturelle Veränderungen im Bedrohungssystem jedoch keine funktionellen Unterschiede zwischen NA Menschen und nicht-RaucherInnen. Menschen mit NA zeigen zudem generelle Veränderungen auf einer neurofunktionellen Ebene beim Herunterregulieren von alternativen Belohnungsreizen im Vergleich zu niemals-RaucherInnen. Implizite Kontrollprozesse führen hingegen zu einer Veränderung von Belohnungsverarbeitungsprozessen, wenn Menschen mit NA zuvor mit den Langzeitkonsequenzen des Konsums konfrontiert werden. Die vorliegenden Ergebnisse ermöglichen neue Einblicke in neurobiologische Eigenschaften der NA und können somit die Entwicklung präventiver Ansätze und Entwöhnungstherapien unterstützen. Wichtig erscheint es jetzt, die Annahmen dieses integrativen Modells in einer unabhängigen Stichprobe zu replizieren.
