Introduction: Long-term survivors (LTS) of ovarian cancer are in the interest of current research as gained knowledge can be beneficial for average ovarian cancer patients. Aim of the following studies was to determine further predictive factors for long- term survival of high- grade serous ovarian cancer (HGSOC). The first study contains clinical and surgical factors. The second and third study analyze molecular- pathologic aspects. Methods: LTS were recruited from European centers and the control group (CG) was derived from the "Tumorbank Ovarian Cancer" of the Charité Berlin. In the first study both cohorts were matched by propensity score matching (PSM) and in the third study by 1:1 matching. Immunohistochemistry was used to assess the expression of immunological and angiogenenic factors. Results: For the first study, 131 LTS and 145 CG patients were recruited. After PSM and multivariate adjustment, platinum sensitivity was a favorable factor (p=0.002) while ascites (p=0.021) and recurrence (p<0.001) constituted detrimental factors for long-term survival. Significantly more LTS tested positive for mutation of Breast Cancer Gene (BRCA)1 than BRCA2 (37.5% vs. 9.4%, p=0.016). Intraoperatively, LTS had less tumor involvement of the upper abdomen (p=0.024). Complexity of surgery and surgical techniques were similar in both cohorts. In the second study, tumor tissue of 83 LTS was analyzed and compared to 77 controls. The tissue of LTS showed a significantly higher density of CD3+ and CD8+ tumor- infiltrating lymphocytes (TILs) and was more often positive for major histocompatibility complex (MHC) 2 (p=0.004, p=0.025, p=0.048). However, up to 20% of the LTS had only a low level of TILs or MHC expression. After five years, TILs and MHC of the primary tumor tissue had no impact on overall survival and progression- free survival of LTS anymore. In the third study, tumor tissue of the 62 LTS was compared to 62 controls. LTS had a significantly higher expression of the vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) (p=0.005), which was found most frequently in patients with PFS>10 years (p=0.001). The vascular endothelial growth factor A (VEGFA) was not associated with a 5- year PFS (p=0.075). Conclusion: LTS with HGSOC have a higher level of TILs and MHC2. Platinum sensitivity and a high VEGFR2 expression constitute favorable prognostic factors for long-term survival. Tumor dissemination to the upper abdomen, ascites and recurrence are detrimental factors. Based on clinical estimation, long-term survival can be only achieved through a combination of clinical, surgical and molecular factors.
Langzeitüberlebende mit Ovarialkarzinom rücken immer weiter in den Fokus der Forschung mit der Intention, aus ihren besonderen Eigenschaften neue Erkenntnisse für alle Ovarialkarzinompatientinnen zu gewinnen. Die drei nachfolgenden Studien haben das Ziel, prädiktive Faktoren für das Langzeitüberleben bei high-grade serösem Ovarialkarzinom (HGSOC) zu eruieren. Die erste Studie beinhaltet eine Analyse der klinischen und operativen Faktoren. Die zweite und dritte Studie analysieren molekular-pathologische Aspekte. Methodik: Die Langzeitüberlebenden wurden aus europäischen Zentren und die Kontrollgruppe aus der "Tumorbank Ovarian Cancer" der Charité Berlin rekrutiert. In der ersten Studie wurden die Kohorten mittels propensity score matching (PSM) und in der dritten Studie mit Hilfe des 1:1 Matchings angeglichen. Die Expressionen der immunologischen und angiogenetischen Faktoren wurden mittels Immunhistochemie bestimmt. Ergebnisse: Für die erste Studie wurden 131 Langzeitüberlebende und 145 Patientinnen für die Kontrollegruppe rekrutiert. Nach PSM und multivariater Analyse war die Platinsensitivität ein begünstigender Faktor (p=0,002), während Aszites (p=0,021) und ein Rezidiv (p<0,001) als nachteilige Faktoren für das Langzeitüberleben eingestuft wurden. Signifikant mehr Langzeitüberlebende hatten eine Breast Cancer Gene (BRCA)1- als BRCA2- Mutation (37,5% vs. 9,4%, p=0,016). Die Subanalyse ergab, dass Langzeitüberlebende seltener einen Oberbauchbefall aufwiesen (p=0,024). Die Komplexität der Operation und die einzelnen Operationstechniken ähnelten sich in beiden Kohorten. In der zweiten Studie wurden Gewebeproben von 83 Langzeitüberlebenden mit 77 Kontrollgruppenpatientinnen verglichen. LTS wiesen signifikant höhere Dichten an CD3+ und CD8+ tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) auf und waren häufiger positiv in Bezug auf den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC)2 (p=0,004, p=0,025, p=0,048). Bis zu 20% der Langzeitüberlebenden hatten erniedrige TILs- oder MHC- Expressionen. TILs und MHC des Primärtumorgewebes hatten nach fünf Jahren keine prognostische Bedeutung mehr für das Gesamtüberleben und progressionsfreie Überleben (PFS) der Langzeitüberlebenden. In der dritten Studie wurde Tumorgewebe von 62 Langzeitüberlebenden mit 62 Kontrollpatientinnen verglichen. Es zeigte sich eine signifikant höhere vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR)2- Expression bei den Langzeitüberlebenden (p=0.005). Am häufigsten wurde eine hohe VEGFR2- Expression bei Patientinnen mit einem PFS>10 Jahren vorgefunden (p=0,001). Hingegen konnte eine Assoziation zwischen der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGFA)- Expression und einem 5- Jahres- PFS nicht nachgewiesen werden (p=0,075). Schlussfolgerung: Langzeitüberlebende mit HGSOC weisen eine erhöhte Rate an TILs und Antigenpräsentationskapazität auf. Platinsensitivität und eine hohe VEGFR2- Expression sind begünstigende prognostische Faktoren. Hingegen sprechen ein Oberbauchbefall, Aszites und Rezidiv gegen ein Langzeitüberleben. Da sich die Faktoren gegenseitig beeinflussen ist davon auszugehen, dass nicht einzelne Faktoren entscheidend sind, sondern erst das Zusammenspiel bestimmter Faktoren das Langzeitüberleben ermöglicht.
