Brachydaktylie Typ E (BDE) beschreibt eine Fehlbildung der Extremitäten, die durch das Fehlen oder die Verkürzung von Mittelphalangen charakterisiert wird. Die genetischen Ursachen der Erkrankung sind mehrheitlich ungeklärt. ZNF521 ist ein relevanter Transkriptionsfaktor während der Knochenentwicklung und direkter Effektor von PTHLH, das als bekanntes Krankheitsgen für die Entstehung der BDE beschrieben ist. Um die Rolle von ZNF521 an der Krankheitsentstehung der BDE zu klären, wurde das Gen in 67 nicht verwandten Familien mit BDE auf Mutationen via Sanger Sequenzierung untersucht. Zusätzlich wurde in 11 Familien mit gleicher Klinik das nicht-kodierende Genom und insbesondere der regulatorische Archipel vor dem HOXD Cluster via Array CGH analysiert, da Mutationen in HOXD ebenfalls zur Ausprägung einer BDE führen. Die Validierung erfolgte via qPCR. In einer Familie wurde eine bislang unbekannte Punktmutation in ZNF521 gefunden, die durch Prädiktionsprogramme mit einer hohen Wahrscheinlichkeit als pathogen eingestuft wird. Um sie als Pathologie zu beweisen, sollten weitere Fälle beschrieben und ein Beweis mit einem Mausmodell erbracht werden. Im regulatorischen Archipel des HOXD Clusters wurde in einer Familie eine bislang nicht beschriebene Deletion von vier nicht-kodierenden regulatorischen Islands gefunden. Diese Deletion zeigte sich im Laufe weiterer Forschung durch Untersuchungen an einem Mausmodell als ursächliche Mutation für die BDE. Dementsprechend sollten weitere ungeklärte Brachydaktylie Fälle auf Mutationen in diesem Bereich untersucht werden. Die Erkenntnis über die Rolle des regulatorischen Archipels bei der Entwicklung von Extremitäten im Menschen liefert Informationen für das Verständnis der Physiologie und Pathologie der Knochenentwicklung und könnte möglicherweise für die Entwicklung von Therapien hilfreich sein.
Brachydactyly type E (BDE) is a limb malformation characterized by missing or shortening of middle phalanges. Its genetic causes remain mostly unknown. ZNF521 is an important transcription factor for bone development and direct effector of PTHLH, mutations of which are already known to cause BDE. In order to investigate the role of mutations in ZNF521 in disease development, 67 unrelated families with BDE were screened via Sanger sequencing. In addition, 11 families of the same cohort were screened via Array CGH for mutations in the noncoding regions of the genome. Special emphasis was laid on the regulatory archipelago of the HOXD cluster, as mutations in this area are already known to cause BDE. The results were validated via qPCR. Sanger sequencing showed a so far unknown missense mutation in ZNF521 which various prediction software programs classified as probably disease causing. A further case should be found to increase the probability of pathogenicity, whereas the final proof could be furnished by a mouse model. Furthermore, a so far unknown deletion involving four regulatory islands of the HOXD Cluster was found in one family. Further research brought up a mouse model proving this deletion to be disease causing. Therefore, more cases of BDE of unknown origin should be checked for mutations in the regulatory domain of the HOXD Cluster. The awareness about its impact on limb development in human organisms increases the comprehension of physiology and pathology of bone development and could be helpful for future therapy progress.
