Das extramedulläre Myelom (MM-EM) ist eine seltene, aber klinisch bedeutsame Manifestation des Multiplen Myeloms (MM), die sich hinsichtlich des klinischen Verlaufs und biologischer Eigenschaften von dem ausschließlich medullärem/fokal-ossärem MM unterscheidet. Von dem MM-EM ist das solitäre Plasmozytom abzugrenzen, welches in Form eines primär extramedullären Plasmozytoms (pEMP) oder eines solitär ossären Plasmozytoms (SOP) auftreten kann. Trotz der großen Unterschiede im klinischen Verlauf, der Therapie und der Prognose sind zytogenetische sowie immunhistochemische Eigenschaften von MM, MM-EM und pEMP/SOP bisher wenig erforscht. Methoden: Wir analysierten 87 Patienten mit klassischem medullärem/fokal-ossärem MM (n=18), MM-EM (n=49) und pEMP/SOP (n=20) mittels Immunhistochemie (IHC) hinsichtlich der Expression der Zelloberflächenmarker (CXCR4, CD31, CD44 und CD81). Zusätzlich untersuchten wir Proben von medullären und extramedullären Plasmazellneoplasien mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) in Kombination mit zytoplasmatischer Immunglobulinfärbung („clg-FISH“) hinsichtlich der genetischen Aberrationen del(17p), del(13q), C-MYC-Amplifikation, t(4;14), t(11;14), t(14;16) und 1q21-Amplifikation. Ergebnisse: Während beim pEMP/SOP mehrheitlich die Kopf-Hals-Region (60%) betroffen war, zeigte sich beim MM-EM am häufigsten (40%) eine disseminierte Lokalisation der Extramedullärmanifestationen. Das mediane Gesamtüberleben war bei pEMP/SOP signifikant länger (nicht erreicht) als bei Patienten mit MM mit oder ohne Extramedullärmanifestation bei Diagnose (72 versus 60 Monate, p=0,01). Proben von Patienten mit MM-EM zeigten signifikant häufiger eine moderate/starke CD44-Expression (90%) als Proben klonaler Plasmazellen von Patienten mit medullärem/fokal-ossärem MM (33%) oder pEMP/SOP (27%) (p<0,001). Eine moderate/starke CD44-Expression zeigte sich zudem signifikant häufiger bei Proben klonaler Plasmazellen von paraskelettalen pEMP, SOP oder MM-EM (82%) im Vergleich zu klonalen Plasmazellen aus nicht paraskelettalen Manifestationen von MM-EM/pEMP (44%) oder medullärem/fokal-ossärem MM (33%) (p=0,02). Bezüglich der CD31 und der CXCR4-Expression zeigte sich in den untersuchten Gruppen kein signifikanter Unterschied. CD81 konnte in keiner der untersuchten Proben nachgewiesen werden. Eine 1q21-Amplifikation trat in ähnlicher Häufigkeit beim MM-EM (33%), pEMP/SOP (57%) und medullärem/fokal-ossärem MM (44%) auf. Zudem wurde eine 1q21-Amplifikation signifikant häufiger in nicht paraskelettalen MM-EM/pEMP-Proben (64%) im Vergleich zu Proben aus SOP, paraskelettalem MM-EM und pEMP (9%) oder medullärem/fokal-ossärem MM (44%) dargestellt (p=0,02). Hingegen wurden die Aberrationen del(17p13), t(4;14) und t(14;16) in keiner der pEMP/SOP Proben nachgewiesen. Schlussfolgerungen: Wir beobachteten ein unterschiedliches Lokalisationsmuster der Extramedullärmanifestationen bei Patienten mit pEMP/SOP gegenüber Patienten mit MM-EM. Patienten mit pEMP/SOP zeigten ein signifikant längeres Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten mit MM mit und ohne Extramedullärmanifestationen. Die vorliegende Untersuchung zeigt zudem signifikante Unterschiede in der Antigenexpression und im Muster zytogenetischer Aberrationen zwischen medullärem/fokal-ossärem MM, MM-EM sowie pEMP/SOP. Diese Beobachtungen sprechen für unterschiedliche Mechanismen der Tumorpathogenese verschiedener medullärer und extramedullärer Plasmazelldyskrasien.
Extramedullary myeloma (MM-EM) is a rare but clinically relevant manifestation of multiple myeloma (MM) that appears to differ from classical medullary/focal-osseous MM in terms of clinical course and biological characteristics. MM-EM can be distinguished from solitary plasmacytoma, which occurs as primary extramedullary plasmacytoma (pEMP) or solitary osseous plasmacytoma (SOP). The cytogenetic and immunohistochemical differentiation between MM, MM-EM and pEMP/SOP remains poorly understood despite major differences in clinical course, therapy and prognosis. Methods: We analyzed 87 patients with medullary/focal-osseous MM (n=18), MM-EM (n=49), and pEMP/SOP (n=20) by immunohistochemistry (expression of CXCR4, CD31, CD44 and CD81). In addition, we analyzed cytogenetic profiles using fluorescence in situ hybridization (FISH) in combination with cytoplasmic immunoglobulin staining ("clg-FISH") to detect the cytogenetic aberrations del(17p), del(13q), C-MYC-amplification, t(4;14), t(11;14), t(14;16) and 1q21-amplification. Results: While the majority of pEMP/SOP involved the head/neck region (60%), MM-EM most frequently (40%) showed disseminated extramedullary manifestations. Median overall survival (OS) was significantly longer in patients with pEMP/SOP (not reached) than in patients with MM with or without extramedullary manifestations at diagnosis (72 versus 60 months, p=0.01). Clonal plasma cell (PC) samples from MM-EM revealed more frequently a moderate/strong CD44 expression intensity (90%), compared to those from medullary/focal-osseous MM (33%) or pEMP/SOP (27%) (p<0.001). Beside this, moderate/strong CD44 expression was more frequently identified by clonal PC samples from paraskeletal pEMP, SOP or MM-EM (82%) compared to non-paraskeletal manifestations from MM-EM, pEMP (44%) or medullary/focal-osseous MM (33%) (p=0.02). No significant differences were identified in CD31 and CXCR4 expression intensities between the patient groups. CD81 expression was not detected in any sample. 1q21-amplification occurred in a similar frequency of clonal PC samples from MM-EM (33%), pEMP/SOP (57%) and medullary/focal-osseous MM (44%). In addition, 1q21-amplification was detected significantly more frequently in clonal PC samples from non-paraskeletal MM-EM or pEMP (64%) compared to SOP, paraskeletal MM-EM and pEMP (9%) or medullary/focal-osseous MM (44%) (p=0.02). In contrast, del(17p13), t(4;14) and t(14;16) were not present in any of the pEMP/SOP clonal PC samples. Conclusion: We observed different patterns of localization of extramedullary manifestations in patients with pEMP/SOP versus patients with MM-EM. Patients with pEMP/SOP showed significantly longer OS compared to patients with MM with or without extramedullary manifestations. The present study identifies relevant differences in antigen expression intensities and profiles of cytogenetic aberrations between medullary/focal-osseous MM, MM-EM and pEMP/SOP. These observations indicate different mechanisms of tumor pathogenesis in medullary and extramedullary PC dyscrasias.
