Objective: To improve the understanding, diagnosis, and management of treatment-related adverse effects that mimic progressive disease (PD) in patients with malignant glioma, including pseudoprogression (PP), treatment-induced necrosis (TN), and stroke-like migraine attacks after radiation therapy (SMART) syndrome. Background: Treatment-related neurotoxicity is a major challenge in neuro-oncology. Central neurologic sequelae from cranial radiation therapy (RT), chemotherapy, and/or novel antineoplastic agents can be therapy-limiting, severely disabling, and difficult to diagnose and manage. Conditions such as TN, PP, and SMART are typically indistinguishable from PD and remain insufficiently characterized and defined. Invasive tissue biopsy is frequently necessary to guide management. Misdiagnosis can have deleterious consequences and compromise response assessment in neuro-oncology. Patients and Methods: A comprehensive analysis of relevant clinical literature (n=101 studies) was performed to delineate the diagnostic and therapeutic status quo in the management of TN and develop actionable strategies directed at clinical gaps and research barriers in the field (Publication 1). Using an institutional database, patients with glioma and confirmed PP or TN were retrospectively identified and characterized based on analysis of clinical, radiographic, and histopathological data (Publication 2). Individual PP/TN lesions (regions of interest [ROIs]) were longitudinally evaluated by serial imaging. Analogously, patients diagnosed with SMART were retrospectively identified and characterized by analysis of clinical and radiographic data (Publication 3). Results: Although multiple diagnostic and therapeutic strategies for TN have been proposed, no standard of care presently exists. Identifiable clinical and systemic factors (n=12) have challenged progress in the field but appear addressable by six proposed research pillars (Publication 1). Informed by this research framework, characteristics of 60 glioma patients with PP (n=27) and/or TN (n=37), comprising 137 ROIs in total, were analyzed and compared (Publication 2). PP and TN differ uniquely in clinical course, spatiotemporal radiographic lesion pattern, and histopathological features, and likely represent distinct conditions encountered in specific patient populations. Identified PP/TN ROIs universally developed in the main prior radiation field. Both conditions may be associated with above-average survival. Finally, analysis of patients with SMART (n=7) identified typical clinical features, pathognomonic MR imaging abnormalities, and impaired cerebral autoregulation as an implicated pathomechanism (Publication 3). Discussion: Taken together, the presented thesis offers new insights into the growing spectrum of disease-mimicking treatment-related effects in neuro-oncology and demonstrates that rigorous characterization of these conditions is feasible and paramount to improve the management of patients with brain cancer.
Zielsetzung: Verbesserung des Verständnisses, der Diagnose und Therapie tumorimitierender Behandlungseffekte bei Patienten mit malignen Gliomen, einschließlich Pseudoprogression (PP), Strahlennekrose (TN) und Stroke-like migraine attacks after radiation therapy (SMART)- Syndrom. Hintergrund: Behandlungsbedingte Neurotoxizität bleibt eine Herausforderung der Neuroonkologie. Zentrale neurologische Folgeerscheinungen nach kranialer Strahlentherapie (RT), Chemotherapie und/oder neuen antineoplastischen Wirkstoffen sind oftmals therapiebegrenzend, klinisch einschränkend und schwer diagnostizier- und behandelbar. Zustände wie TN, PP und SMART sind nicht eindeutig von Tumorprogress differenzierbar und bleiben unzureichend charakterisiert. Diagnosestellung und Beurteilung des Therapieansprechens erfordern daher häufig eine invasive Gewebebiopsie. Patienten und Methodik: Anhand umfassender Analyse relevanter klinischer Literatur (n=101 Studien) wurde der diagnostische sowie therapeutische Status quo in der Behandlung von TN ermittelt und Strategien zur Überwindung klinischer Lücken und Forschungsbarrieren entwickelt (Publikation 1). Mithilfe einer institutionellen Datenbank wurden Gliompatienten mit bestätigter PP oder TN retrospektiv identifiziert und anhand Analyse klinischer, radiologischer und histopathologischer Daten charakterisiert (Publikation 2). Einzelne PP/TN-Läsionen (regions of interest [ROIs]) wurden durch serielle Bildgebung longitudinal ausgewertet. Analog dazu erfolgte die Charakterisierung von Patienten mit SMART mittels retrospektiver Analyse klinischer und radiologischer Daten (Publikation 3). Ergebnisse: Trotz diagnostischer und therapeutischer Ansätze existiert bisher kein optimaler Behandlungsstandard für TN. Vorhandene klinische und systemische Barrieren (n=12) sind durch Anwendung von sechs Forschungssäulen potenziell überwindbar (Publikation 1). Basierend auf diesem Forschungskonzept wurden die Charakteristika von 60 Gliompatienten mit PP (n=27) und/oder TN (n=37), und insgesamt 137 ROIs, analysiert und verglichen (Publikation 2). PP und TN weisen im klinischen Verlauf, im räumlich-zeitlichen radiologischen Läsionsmuster und histopathologisch signifikante Unterschiede auf, und stellen offenbar unterschiedliche Entitäten mit Auftreten in spezifischen Patientenpopulationen dar. Identifizierte PP/TN ROIs entwickelten sich durchgängig im Hauptfeld der vorherigen Bestrahlung. Beide Entitäten korrelieren potenziell mit überdurchschnittlichem Überleben. Die Analyse von Patienten mit SMART (n=7) zeigte typische klinische Merkmale und pathognomonische MR-Bildgebungsanomalien sowie pathophysiologisch eine gestörte zerebrale Autoregulation (Publikation 3). Diskussion: Zusammenfassend ermöglicht die vorliegende Arbeit neue Einblicke in das wachsende Spektrum tumorimitierender Behandlungseffekte in der Neuroonkologie und zeigt auf, dass eine rigorose Charakterisierung dieser Entitäten für die Verbesserung der Versorgung von Hirntumorpatienten wegweisend ist.
