Hintergrund und Ziele: Die Familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine genetisch bedingte Krankheit mit autosomal-dominantem Vererbungsmodus, welche durch erhöhte Serumspiegel von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) und ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Herz-Kreislauf-Erkrankung (CVD) gekennzeichnet ist. Mutationen in drei Hauptgenen wurden mit FH in Verbindung gebracht: das LDL-Rezeptor Gen (LDLR), das Apolipoprotein-B Gen (APOB) und das Proprotein-Convertase-Subtilisin / Kexin-9 Gen (PCSK9). Darüber hinaus beschreiben aktuelle Forschungsergebnisse eine polygene Ätiologie der Erkrankung, welche mithilfe von sechs Einzelnukleotid- Polymorphismen erfasst werden kann. Ein weiterer unabhängiger genetisch bedingter CVD-Risikofaktor ist das erhöhte Lipoprotein(a) [Lp(a)]. Neue Studienergebnisse zeigen, dass ein Zusammenhang zwischen zu hoch gemessenen LDL-C-Werten und erhöhten Lp(a)-Werten besteht. In der vorliegenden Arbeit wird das Spektrum von FH-verursachenden Mutationen, sowie die mögliche polygene Ätiologie dieser Erkrankung in Deutschland untersucht. Außerdem wird der Einfluss des Lp(a) in der Diagnostik der FH dargestellt.
Methoden: Es wurden die molekulargenetischen Daten von 336 FH-Patient*innen auf Mutationen in der kodierenden Region der Gene LDLR, PCSK9 und APOB untersucht. Darüber hinaus wurden die Patient*innen nach dem Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) Score kategorisiert. Außerdem wurde bei den Patient*innen mit Hypercholesterinämie und 1985 nicht betroffenen Proband*innen der Berliner Altersstudie II (BASE-II) der polygene Risiko-Score errechnet. Für die Lp(a)- Anpassung der LDL-C-Werte wurde die geschätzte Masse des im Lp(a) gebundenen Cholesterins vom nativen LDL-C-Messwert der Patient*innen abgezogen. Ergebnisse: 117 der 336 Patient*innen mit Hypercholesterinämie hatten eine krankheitsverursachende Veränderung in einem der oben genannten Gene. Die meisten Sequenzvarianten waren vom Missense-Typ (44,4%) und wurden wie erwartet im LDLR-Gen entdeckt (84,9%). Außerdem wurden elf vorher noch nicht bekannte Mutationen detektiert, ebenfalls im LDLR-Gen.
Der polygene Risiko-Score konnte für die 336 Patient*innen und 1985 BASE-II- Teilnehmer*innen berechnet werden. In einer linearer Regressionsanalyse konnte festgestellt werden, dass nur ca. 3% der Varianz der LDL-C-Werte durch den polygenen Score erklärt werden kann.
Ca. 8% der Patient*innen haben nach der Lp(a)-Anpassung der LDL-C-Werte keine nach dem DLCN-Score klassifizierte FH mehr. Bei 7% der Patient*innen ohne krankheitsverursachende Mutation mit LDL-C-Werten unter 190 mg/dl stellt ein erhöhtes Lp(a) (>50 mg/dl) die Ursache für die hohen LDL-C-Werte dar.
Schlussfolgerungen: Diese Studie bestätigt die klinische und genetische Heterogenität der FH in deutschen Patient*innen und legt nahe, dass der hier untersuchte polygene Score kein verlässliches Werkzeug für die FH-Diagnostik ist. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die Lp(a)-Anpassung der LDL-C-Werte eine wichtige Rolle in der FH-Diagnostik spielt.
Background and aims: Autosomal-dominant familial hypercholesterolemia (FH) is a common genetic disorder which is characterized by high serum concentrations of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and a substantially elevated risk to develop cardiovascular disease (CVD). Mutations in three major genes are known to cause FH: the LDL receptor gene (LDLR), the apolipoprotein B gene (APOB) and the proprotein convertase subtilisin/kexin 9 gene (PCSK9). Recent studies discuss a possible polygenic aetiology of the disease which can be assessed by six single nucleotide polymorphisms. Also of interest is the adjustment of the LDL-C values for the cholesterol content of Lipoprotein(a) (Lp(a)), which is a genetically determined risk factor for CVD. The aim of the current study is to analyze the mutation spectrum, determine the polygenic risk score proposed by Futema et al. (Clin. Chem., 2015) and to evaluate the impact of Lp(a)-adjustment on the FH-Diagnosis in a cohort of phenotypically well characterized hypercholesterolemic patients.
Methods: In this study we screened 336 patients who were clinically suspected to have FH using the Dutch Lipid Clinic Network Score (DLCN score) for mutations in the coding region of LDLR, APOB and PCSK9. In addition, we genotyped the six single nucleotide polymorphisms (SNPs) highlighted by Futema et al. (Clin. Chem., 2015) to calculate the polygenic risk score for the 336 FH patients and a control group of 1985 predominantly healthy participants recruited from the Berlin Aging Study (BASE-II). For Lp(a)-adjustment the estimated Lp(a)-Cholesterol was subtracted from the baseline LDL-C values of the patients.
Results: One hundred seventeen of the 336 patients from the FH cohort had a causative variant in one of the analyzed genes. As expected, most sequence variants were found in the LDLR gene (84.9%) out of which 44.4% were of the missense type. In addition, we detected 11 novel sequence variants in this gene. We obtained the polygenic risk score for 336 patients of the FH cohort and 1985 BASE-II participants used as controls. In accordance with previous studies, FH mutation positive patients (p<.05) and healthy controls (p<.001) had a significantly lower score than FH mutation negative patients. In a linear regression analysis, the 6-SNP polygenic score only explains about 3% of LDL-C variation in our patients. After Lp(a)-adjustment about 8% of the patients originally classified to have FH based on the DLCN score were not classified as such any longer. In 7% of the mutation negative patients with adjusted LDL-C values below 190 mg/dl high Lp(a) values (>50 mg/dl) could be the cause for their hypercholesterolemia.
Conclusions: This study further verifies the clinical and genetic heterogeneity of FH in German patients and shows that the 6-SNP polygenic risk score has little diagnostic value for the individual patient. Furthermore Lp(a)-adjustment substantially impacts the FH- Diagnosis.
