Die Behandlung kritisch kranker Patienten stellt die Medizin vor große Herausforderungen. Die häufig multimorbiden Patienten werden einer großen Bandbreite von Therapiemodulen unterzogen, die neben Anästhesie, Medikation und parenteraler Ernährung u. a. auch die Verabreichung von kristalloiden oder kolloidalen Infusionslösungen sowie die Anwendung extrakorporaler organunterstützender Systeme umfasst. In klinischen Studien wird meist nur einzelnen Therapiebestandteilen Beachtung geschenkt und variierende Begleittherapien wie z. B. das Infusionsmanagement und damit einhergehende mögliche biokompatibilitätsbedingte Wechselwirkungen außer Acht gelassen, was zu konträren Ergebnissen führt bzw. eine Vergleichbarkeit kaum möglich macht. Vor diesem Hintergrund beschäftigte sich diese tierexperimentelle Arbeit an gesunden Schweinen (n = 66) mit der Fragestellung, ob sich unterschiedliche, volumenersatzmittelspezifische Auswirkungen kristalloider und kolloidaler Infusionslösungen, unter Anwendung eines venovenösen Hämofiltrationskreislaufes (CVVH) auf die Blutchemie darstellen lassen und ob sich histopathologisch Anzeichen einer potentiellen hepatischen Beeinträchtigung ergeben. Hierfür wurden die Versuchstiere in Kontroll- und CVVH-Gruppen auf die fünf untersuchten Volumenersatzmittel (NaCl, HES130, HES200, Albumin (ALB), Gelatine (GEL)) verteilt. Die CVVH-Tiere waren insgesamt 6,5 h an einen Hämofiltrationskreislauf angeschlossen und erhielten über den gesamten Zeitraum eine Infusion mit dem ihrer Gruppe entsprechenden Volumenersatzmittel. Zu fünf definierten Zeitpunkten erfolgten umfangreiche Messungen der Blutparameter (Elektrolyte, Nierenwerte, Bluteiweiße, kolloidosmotischer Druck, Laktat, Leberenzyme). Unmittelbar nach Beendigung des Versuches erfolgte die Euthanasie der Tiere und anschließend die histologische Aufarbeitung der Lebern nach einem histologischen Scoring-System auf Anzeichen einer veränderten hepatischen Mikrozikulation und möglicher hepatozellulärer Schäden. Insgesamt konnten, nach dem nur wenige Stunden laufenden Versuchsprotokoll bei Begutachtung der weitgehend innerhalb der physiologischen Referenzwerte gebliebenen Blutparameter, insbesondere volumenersatzmittelspezifische Unterschiede und bei den histologischen Leberbefunden eine volumenersatzmittel- und CVVH-spezifische Beeinflussung festgestellt werden. Höhere Chloridwerte in den Kontroll- und CVVH-Gruppen (NaCl, HES130, HES200) und höhere Natriumwerte (NaCl, HES130, HES200, GEL) standen im Zusammenhang mit der Zusammensetzung der Infusionslösungen. Signifikant höhere Kreatininwerte im Vergleich zur Kontrolle bei den mit GEL infundierten Tieren sowie ein dazu divergentes Verhalten der beiden HES-Präparate könnten Hinweis auf eine schlechtere Kreatinin-Clearance der CVVH-GELGruppe sein. Ein nur bei den beiden HES-Präparaten sichtbarer Anstieg der Glukose-Konzentration nach der Bolusinfusion, war mit dem Abbauweg der HES-Moleküle zu Glukose nachvollziehbar. Im Vergleich zur ALB-Gruppe konstant niedrigere, unter der Angangsmessung liegende Protein- und Albumin-Konzentrationen der künstlichen Kolloide (HES130, HES200, GEL) wiesen auf einen durch die Applikation artifizieller Kolloide und über den KOD regulierten Einfluss auf die Albuminhomöostase in der Leber hin. Die histopathologische Auswertung ergab bei allen CVVH-Gruppen eine geringere Ausprägung der Ödematisierung der Portalfelder im Vergleich zu den Kontrollen. Weiterhin zeigten die CVVH-Gruppen von NaCl, ALB und GEL im Vergleich zu ihren Kontrollen signifikant geringere Scores bei der Erweiterung der Dissé-Räume und des sinusoidalen Blutstaus. Die beiden HES-Präparate verhielten sich dazu divergent. Ohne eine Messung intrahepatischer Drücke und portaler Flussraten ist die Interpretation dieser Ergebnisse jedoch limitiert. Neben einer verbesserten Hämodynamik unter der CVVH war angesichts höherer Leukozytenzahlen bei NaCl, ALB, GEL auch eine Biokompatibilitätsreaktion mit Leukozytenaktivierung, Zytokinausschüttung und nachfolgender Vasokonstriktion in Betracht zu ziehen. Bei allen CVVH-Gruppen konnte ein geringerer Grad der hepatozellulären Vakuolisierung zugunsten einer stärker ausgeprägten Ödematisierung im Vergleich zu ihren Kontrollen nachgewiesen werden. Dies wurde als geringere Affektion der Leberzellen gewertet, welche sich zusätzlich blutchemisch durch eine geringere Liberation von AST bei den Tieren der HES130- und GEL-Gruppe wiederspiegelte. Die Regruppierung der Versuchstiere, nach ihren mittleren histologischen Scorewerten (0-3), unabhängig vom Volumenersatzmittel, zeigte, dass tendenziell bis signifikant höhere Enzymwerte mit einer stärkeren Vakuolisierung (AST) und stärkeren Ödematisierung (ALT, LDH) in Zusammenhang standen. Eine ausschließliche Einspeicherung von HES-Molekülen in den Leberzellvakuolen konnte damit wiederlegt werden. Insgesamt war diese tierexperimentelle Arbeit geeignet zu zeigen, dass bereits die Wahl des Volumenersatzes zu unterschiedlichen Biokompatibilitätsreaktionen, bei gleichzeitiger Anwendung einer CVVH führen kann. Angesichts der sich bereits innerhalb weniger Stunden zeigenden geringen Unterschiede in einem gesunden Schweinemodell, erscheint es ratsam entsprechende Protokollaspekte beim Design zukünftiger präklinischer Studien zu berücksichtigen und für klinische Studien diesen Faktor in entsprechende multivariante Analysen mit einzubeziehen.
The treatment of critically ill patients poses great challenges to medicine. The often multimorbid patients are subjected to a multitude of therapy components, which, in addition to anaesthesia, medication and parenteral nutrition, also include the administration of crystalloid or colloid volume substitutes and the use of extracorporeal organ-supporting systems. In clinical studies, usually only individual therapy components are considered and different concomitant therapies such as infusion management and the associated possible biocompatibility-related interactions are disregarded, which leads to contradictory results or makes comparability almost impossible. Against this background, this animal experimental study in healthy pigs (n = 66) investigated volume replacement-specific effects of crystalloid and colloidal infusion solutions, with concomitant use of a venovenous haemofiltration circuit (CVVH) on blood chemistry and histopathological changes in the liver. The experimental animals were randomly divided into control and CVVH groups and then assigned to five volume replacement agents (NaCl, HES130, HES200, albumin (ALB), gelatin (GEL)). The CVVH animals were connected to a haemofiltration circuit for a total of 6.5 hours and received an infusion of the volume replacement agent corresponding to their group during the entire time. Extensive measurements of blood parameters (electrolytes, creatinine, urea, blood proteins, colloid osmotic pressure, lactate, liver enzymes) were carried out at five defined time points. Immediately after the end of the experiment, the animals were euthanised. The livers were evaluated for signs of altered hepatic microcirculation and possible hepatocellular damage according to a histological scoring system. Overall, the blood parameters remained largely within the physiological ranges. Higher chloride levels in the control and CVVH groups (NaCl, HES130, HES200) and higher sodium levels (NaCl, HES130, HES200, GEL) were related to the composition of the volume replacement fluid. Significantly higher creatinine values in the animals infused with GEL compared to the control and a divergent behaviour of the two HES preparations could be an indication of poorer creatinine clearance in the CVVH-GEL group. An increase in glucose concentration after bolus infusion, which was only observed in the two HES preparations, could be explained by the degradation pathway of the HES molecules to glucose. The consistently lower protein and albumin concentrations of the artificial colloids (HES130, HES200, GEL) compared to the ALB group, which were below baseline, indicated an influence on albumin homeostasis in the liver due to application of the artificial colloids. Histopathological evaluation showed a lower degree of portal field oedema in all CVVH groups compared to their controls. Furthermore, the CVVH groups of NaCl, ALB and GEL showed significantly lower scores in the widening of the spaces of Disse and sinusoidal blood stasis compared to their controls. The two HES preparations behaved divergently. However, without a measurement of intrahepatic pressures and portal flow rates, the interpretation of these results is limited. In addition to improved haemodynamics under CVVH, a biocompatibility reaction with leukocyte activation, cytokine release and subsequent vasoconstriction must also be considered in view of the higher leukocyte counts with NaCl, ALB, GEL. All CVVH groups showed a lower degree of hepatocellular vacuolisation in favour of a more pronounced oedematisation compared to their controls. This was interpreted as a lower affection of the liver cells, which was additionally reflected in blood chemistry by a lower release of AST in the animals of the HES130 and GEL group. Regrouping the experimental animals according to their mean histological score values (0-3), independent of the volume replacement fluid, showed that higher enzyme values tended to be associated with greater hepatocellular vacuolisation (AST) and greater hepatocellular oedematisation (ALT, LDH). An exclusive storage of HES molecules in the vacuoles of the liver cells could thus be disproved. Overall, this animal study was able to show that the choice of volume replacement with simultaneous use of CVVH can lead to different biocompatibility reactions. In view of the small differences in the healthy pig model, which were already evident within a few hours, it seems advisable to consider corresponding protocol aspects in the design of future preclinical studies and to include this factor in corresponding multivariate analyses for clinical studies.
