In prostate cancer, the most frequent malignancy in men, the importance of accurate detection and assessment of aggressiveness cannot be overestimated. The behavior of the disease varies from indolent to fatal, requiring different treatment strategies. However, prostate biopsies have high rates of missed cancers, undergrading and overdiagnosis. Metabolomic data, especially from histologically benign tissue, offer possibilities for improvement. Here, we examine for the first time the potential of spectroscopic data from histologically benign prostate tissue from whole organs to indicate an adjacent cancer´s distance, extent and aggressiveness. Sixteen samples per organ from ten prostatectomy-removed organs were measured non-destructively with proton high-resolution magic angle spinning magnetic resonance spectroscopy, followed by quantitative histology of the scanned samples and the remaining tissue of the whole organs, and virtual 3D reconstruction of the prostates. Both overall-organ and within-organ, univariate as well as unsupervised and supervised multivariate analysis were applied. Metabolomic profiles in histologically benign (Hb) tissue differed significantly at different distances from the cancer (HbA, ≤ 5 mm, n=124; HbB, > 5 mm, ≤ 10 mm, n=6; HbC, > 10 mm, n=4) with key discriminatory metabolites myo-inositol, choline, choline containing compounds and lipids. Profiles in histologically benign samples adjacent to cancer varied with Gleason Score (GS) (GS ≤ 3+4, HbA n=60, HbB and HbC n=7; GS ≥ 4+3, HbA n=60, HbB and HbC n=3) and extent (extent less, HbA n=21; extent more, HbA n=99, HbB and HbC n=10) of the adjacent cancer; but, interestingly, at distances > 5 mm these differences disappeared (GS) or were less prominent (extent). Major distinguishing metabolites were myo-inositol, polyamines and citrate for GS and taurine and polyamines for extent. These findings were stable in within-organ analyses and in analyses matched for tissue composition of stroma and glands, but, notably, only in tissue with higher percentages of stroma (> 80%). Overall, we revealed that metabolomic profiles in histologically benign prostate tissue close to cancer (1) vary with GS and the extent of the cancer and (2) differ from samples at greater distance. These findings challenge the use of histologically benign tissue from cancerous prostates as a mere healthy control, without taking distance to cancer into account, a common practice and possible explanation for varying results in studies. Metabolomic measurements could ultimately complement the current diagnostic procedure, thus enlarging the target area for biopsies into histologically benign environments, and decrease rates of missed cancers, undergrading and overdiagnosis.
Beim Prostatakarzinom, der häufigsten Krebserkrankung des Mannes, kann die Bedeutung präziser Diagnosestellung und Risikoabschätzung kaum überschätzt werden. Der Verlauf der Erkankung variiert von ungefährlich bis hochaggressiv, dementsprechend unterscheiden sich auch die jeweiligen therapeutischen Ansätze. Deshalb ist es ein Problem, dass Prostatabiopsien derzeit hohe Raten an falsch-negativen Befunden oder fehleingeschätzter Aggressivität liefern. Verbesserungsmöglichkeiten bieten metabolomische Daten, insbesondere aus histologisch benignem Prostatagewebe. In der vorliegenden Arbeit untersuchen wir erstmalig an ganzen Organen, ob metabolomische Profile aus histologisch benignem Gewebe über den Abstand zu einem benachbarten Krebsherd und dessen Ausmaß und Aggressivität informieren können. Spektroskopische Daten aus je sechzehn Gewebeproben aus zehn mittels Radiakale Prostatektomie gewonnenen Organen wurden mittels protonenbasierter, hochauflösender sogenannter magic angle spinning Magnetresonanzspektroskopie erhoben. Anschließend wurden diese Gewebeproben sowie das verbleibende Gewebe der Organe histologisch begutachtet. Dann wurden die Organe virtuell dreidimensional rekonstruiert. Univariate und multivariate Analysen, letztere mit und ohne Überwachung, ergaben signifikante Unterschiede der metabolomische Profile histologisch benigner (Hb) Gewebeproben aus verschiedenen Abständen zu einem Krebsherd (HbA, ≤ 5 mm, n=124; HbB, > 5 mm, ≤10 mm, n=6; HbC, >10 mm, n=4). Dazu trugen maßgeblich die Metabolite Myo-Inositol, Cholin, Cholin-enthaltende Moleküle und Lipide bei. Signifikant unterschiedlich waren auch metabolomische Profile aus der Nachbarschaft von Krebs mit unterschiedlichem Gleason Score (GS) (≤ 3+4, HbA n=60, HbB und HbC n=7; ≥ 4+3, HbA n=60, HbB und HbC n=3), allerdings lediglich bei kleinem Abstand zum Krebsherd (≤ 5 mm). Maßgeblich trugen Myo-Inositol, Polyamine und Zitrat zu den Unterschieden bei. Auch unterschieden sich metabolomische Profile aus der Nachbarschaft von Krebs unterschiedlicher Größe (klein, HbA n=21; groß, HbA n=99, HbB and HbC n=10) mit den Schlüsselmetaboliten Taurin und Polyamin. Diese Ergebnisse zeigten sich auch innerhalb einzelner Organe. In Analysen, bei denen die Gewebeproben nach ihrem Anteil an Stroma stratifiziert wurden, waren die Unterschiede ebenfalls signifikant, allerdings nur in der Untergrupe mit hohem Stromaanteil (> 80%). Zusammenfassend haben wir gezeigt, dass metabolomische Profile aus histologisch benignem Prostatagewebe aus unmittelbarer Nähe eines Krebsherdes (1.) je nach GS und räumlichem Ausmaß des Herdes variieren und (2.) sich von Gewebeproben aus größerer Entfernung unterscheiden. Im wissenschaftlichen Bereich lassen diese Ergebnisse die gängige Praxis, histologisch benignes Gewebe von krebsbefallenen Prostatas als bloße “gesunde Kontrolle” zu verwenden, fragwürdig erscheinen und stellen eine mögliche Erklärung für variierende Ergebnisse bisheriger Studien dar. In der klinischen Anwendung könnten metabolomische Messungen den Zielbereich der Biopsie vergrößern, dadurch das bisherige diagnostische Verfahren ergänzen und die Raten an falsch-negativen Befunden und unterschätzer Aggressivität verkleinern.
