Einleitung: Neuroendokrine Neoplasien (NEN) sind seltene Tumorerkrankungen, die häufig erst in einem fortgeschrittenen Tumorstadium diagnostiziert werden. Die Peptid Rezeptor Radionuklidtherapie (PRRT) unter Verwendung von radioaktiv markierten Somatostatinrezeptor (SSTR) Agonisten stellt eine gängige und effektive palliative Therapieoption dar. Seit 2006 stehen vielversprechende SSTR Antagonisten im Fokus der Forschung. In der aktuellen Studie haben wir in einem orthotopen Mausmodell die PRRT mit zwei Zyklen des neuen SSTR Antagonisten 177Lu-DOTA-JR11 mit dem gängigen Agonisten 177Lu-DOTATOC mittels multimodaler morphologischer und funktioneller Bildgebung verglichen. Methoden: In vitro Bindungs- und Internalisierungsassays sowie eine Zellzyklusanalyse wurden durchgeführt. Für die in vivo Versuche wurde ein orthotopes Mausmodell einer pankreatischen NEN mit SSTR2 transfizierten BON-Zellen verwendet. Nach einer initialen Aktivitätsstudie (n = 12), erhielten die Tiere zwei Therapiezyklen im Abstand von drei Wochen mit jeweils entweder 100 µl Kochsalzlösung (n = 4), 20 MBq 177Lu-DOTA-JR11 (n = 4) oder 30 MBq 177Lu-DOTATOC (n = 4) intravenös. Das Monitoring von Tumorgröße und Morphologie erfolgte wöchentlich mittels MRT, eine einmalige Kontrolle des Tumormetabolismus nach Abschluss der Therapie mittels FDG-PET/MRT. Der SSTR-Besatz sowie der Uptake der Radiopharmaka in Tumor und Nieren wurde mittels SPECT/CT untersucht. Ergebnisse: 177Lu-DOTA-JR11 zeigte in vitro eine 6-fach höhere Affinität verglichen mit dem Agonisten. In vivo präsentierte der SSTR Antagonist einen 4 – 6-fach höheren Tumoruptake sowie einen 3-fach höheren Tumor-to-Kidney Quotienten, verglichen mit 177Lu-DOTATOC. Während 177Lu-DOTA-JR11 ein über beide Therapiezyklen hin konstanter Uptake zeigte, kam es bei 177Lu-DOTATOC bei der zweiten Injektion zu einer signifikanten Abnahme (p = 0,01). Nach Therapie mit 177Lu-DOTA-JR11 kam es zu einer Reduktion der Tumorgröße (p < 0,001) sowie zu einem deutlich verlängerten medianen Überleben (207 d (IQR = 132 – 228)) gegenüber dem Agonisten (126 d (IQR = 118 – 129)). MRT gestützte Analysen der Tumormorphologie zeigten ausgeprägtere Nekroseareale in den 177Lu-DOTA-JR11 therapierten Tieren. Die FDG-PET/MRT nach Abschluss der Therapie erbrachte ein deutlich geringeres vitales Tumorvolumen für den SSTR Antagonisten (6,2 % (IQR = 2 – 23)) verglichen mit 177Lu-DOTATOC (24,1 % (IQR = 16 – 40)). Schlussfolgerung: Das verwendete multimodale Bildgebungsprotokoll erlaubt eine detaillierte Therapievalidierung mit Berücksichtigung von Tumormorphologie und Metabolismus. Der neue SSTR Antagonist 177Lu-DOTA-JR11 zeigt einen deutlich ausgeprägteren zytotoxischen Effekt in vitro wie auch in vivo sowie eine vorteilhafte Tumor-zu-Nieren Ratio.
Neuroendocrine neoplasms (NEN) are rare tumors and often diagnosed at late stages with no curative therapy options. Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) using radiolabeled somatostatin receptor (SSTR) agonists, is an approved and effective treatment regimen. Since 2006 new SSTR antagonists have been discussed to surpass agonists for PRRT. In this study, we compared a two-cycle antagonist-based PRRT (177Lu-DOTA-JR11) with the commonly used agonist 177Lu-DOTATOC in an orthotopic murine model. In addition to tumor size, functional parameters such as metabolism and SSTR state were evaluated using a multimodal imaging concept. Methods: First, in vitro analysis including binding, internalization assays and cell cycle analysis was performed. Next, we established an orthotopic murine model using the SSTR2 transfected pancreatic NEN cell line BON (BON-SSTR2). After an initial study to evaluate optimal activity and time interval (n = 12), a PRRT including two therapy cycles with an interval of three weeks was applied. Animals received intravenous injections of either 100 μl saline (n = 4), 20 MBq 177Lu-DOTA-JR11 (n = 4) or 30 MBq 177Lu-DOTATOC (n = 4). MRI was performed on a weekly basis for assessment of tumor volume and morphology. An FDG-PET/MRI scan after PRRT allowed quantification of metabolically active tumor tissue. SSTR levels and tumor and kidney uptake of the respective radiopharmaceuticals were evaluated using SPECT/CT. Results: 177Lu-DOTA-JR11 showed a 6-fold higher affinity compared to the agonist in vitro. In vivo, the SSTR antagonist presented a 4 – 6-fold higher tumor uptake and a 3-fold higher tumor-to-kidney ratio. 177Lu-DOTATOC showed a decreased tumor uptake during the second therapy cycle (p = 0.01), while 177Lu-DOTA-JR11 presented a stable or even increasing uptake. Treatment with the SSTR antagonist induced a significant reduction of tumor size (p < 0,001) and was associated with prolonged median survival (207 d (IQR = 132 – 228)) compared to the agonist (126 d (IQR = 118 – 129)). Visual assessment of the tumor morphology showed increasing fractions of intratumoral necrosis in 177Lu-DOTA-JR11 treated tumors. FDG-PET/MRI supported these results, showing less viable tumor tissue of only 6,2 % (IQR = 2 – 23) compared to 177Lu-DOTATOC (24,1 % (IQR = 16 – 40)). Conclusion: The applied multimodal imaging concept allowed a detailed analysis of the treatment effects including tumor morphology and metabolism, revealing a pronounced cytotoxic effect and a favorable tumor-to-kidney ratio of the new SSTR antagonist 177Lu-DOTA-JR11.
