Bacterial pneumonias belong to the most serious complications after stroke whose underlying pathophysiological mechanisms are poorly understood. Overactivation of the autonomic, especially the cholinergic system, after central nervous system (CNS) injury contributes to a rapid onset of temporary immunosuppression and thus to the development of stroke-associated pneumonia (SAP). The α7 nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) was identified in the experimental stroke model as an important mediator of the impaired immune response against spontaneous SAP. Since in vitro experiments indicated that non-α7nAChRs contribute to pulmonary immunosuppression, the first study investigated the role of α2, α5, α7 and α9/10nAChRs, expressed in the lung, in a mouse model of an aspiration-induced pneumococcal pneumonia after stroke. The absence of different nAChRs did not affect leukocyte recruitment to the lung and spleen, as well as pro- and anti-inflammatory cytokine responses in the lung and ultimately did not improve pathogen clearance, suggesting that nAChRs do not mediate the impaired immune response to pneumococci after stroke. The cholinergic system can be influenced at the level of acetylcholine synthesis, the transport, the release, the cognate receptors, but also by the regulation of the expression of underlying genes using small RNAs. In the second study, small RNAs in the blood of stroke patients were analyzed and demonstrated a decrease of microRNAs (miRs) and an increase of transfer RNA fragments (tRFs) two days after stroke. The stroke-induced tRFs contained complementary motifs to active transcription factors in monocytes regulating, among others, cholinergic genes and inflammation, suggesting that tRFs play a fundamental role in the regulation of the immune response after stroke. Besides cholinergic overactivation, the sympathetic nervous system is also activated after stroke, resulting, among others, in an IFN-γ-deficit and thus to an impaired bacterial defense. In the third study, intratracheal IFN-γ treatment of SAP was tested in a mouse model. Pulmonary IFN-γ administration had no negative effect on infarct maturation and can therefore be considered safe with respect to possible negative pro-inflammatory effects in the CNS. Despite an enhanced lung cell functionality in the IFN-γ treated stroke mice, both spontaneous infections and aspiration-induced pneumococcal pneumonias were not prevented. Although this work failed in an attempt to prevent SAP in the experimental stroke model by cholinergic blockade or by pulmonary cytokine therapy, the data provide basis for new therapeutic approaches. Combination therapy with different immunostimulators or manipulation of small RNAs to treat SAP would be conceivable here.
Bakterielle Pneumonien gehören zu den schwerwiegendsten Komplikationen nach Schlaganfall, deren zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen nur unzureichend verstanden sind. Eine Überaktivierung des autonomen und insbesondere auch des cholinergen Systems nach Schädigung des zentralen Nervensystems (ZNS) trägt maßgeblich zu einer schnell einsetzenden, temporären Immunsuppression und damit zur Entwicklung von Schlaganfall-assoziierten Pneumonien (SAP) bei. Der α7 nikotinerge Acetylcholinrezeptor (nAChR) wurde im experimentellen Schlaganfall als wichtiger Mediator der beeinträchtigten Immunantwort in einer spontanen SAP identifiziert. Da in vitro Versuche auf eine Beteiligung von nicht-α7nAChR an einer pulmonalen Immunsuppression hinwiesen, wurde in der ersten Studie die Rolle von den in der Lunge exprimierten α2, α5, α7 und α9/10nAChR in einem Mausmodell der Aspirations-induzierten Pneumokokken-Pneumonie nach Schlaganfall untersucht. Die Abwesenheit verschiedener nAChR hatte keinen Einfluss auf die Rekrutierung von Leukozyten in Lunge und Milz sowie die pulmonale pro- und anti-inflammatorische Zytokinantwort und führte letztlich nicht zur verbesserten Beseitigung des Erregers, was dafürspricht, dass nAChR die gestörte Immunantwort gegen Pneumokokken nach Schlaganfall nicht vermitteln. Das cholinerge System kann auf der Ebene der Acetylcholinsynthese, des Transportes, der Freisetzung, der kognaten Rezeptoren, aber auch durch die Regulation der Expression der zugrundeliegenden Gene mittels kleiner RNAs beeinflusst werden. In der zweiten Studie wurden daher kleine RNAs im Blut von Schlaganfallpatienten untersucht und eine Verringerung der Mikro-RNAs (miRs) und einen Anstieg der Transfer-RNA-Fragmente (tRFs) zwei Tage nach Schlaganfall nachgewiesen. Die Schlaganfall-induzierten tRFs enthielten komplementäre Motive zu aktiven Transkriptionsfaktoren in Monozyten, die unter anderem cholinerge Gene und Inflammation regulieren. Diese Befunde sprechen dafür, dass tRFs eine fundamentale Rolle in der Regulation der Immunantwort nach Schlaganfall spielen. Neben der cholinergen Überaktivierung kommt es auch zu einer Stimulation des sympathischen Nervensystems, was unter anderem zu einem IFN-γ-Defizit und damit zu einer gestörten bakteriellen Abwehr führt. In der dritten Studie wurde die intratracheale IFN-γ Administration bei SAP im Mausmodell getestet. Die pulmonale IFN-γ Behandlung hatte keinen negativen Einfluss auf die Infarktreifung und kann daher in Bezug auf mögliche negative pro-inflammatorische Effekte im ZNS als sicher betrachtet werden. Trotz einer Verbesserung der Lungenzell-Funktionalität in den IFN-γ behandelten Schlaganfall-Mäusen konnten spontane Pneumonien sowie Aspirations-induzierte Pneumokokken-Pneumonien nicht verhindert werden. Obwohl diese Arbeit im experimentellen Schlaganfall-Modell keinen Nachweis dafür erbringen konnte, dass durch eine cholinerge Blockade oder durch gezielte pulmonale Zytokin-Therapie die SAP verhindert werden kann, bieten die Ergebnisse eine Grundlage für neue Therapieansätze. Basierend auf den hier vorgelegten Daten könnten Kombinationstherapien mit verschiedenen Immunstimulatoren oder die Manipulation kleiner RNAs zur Behandlung der SAP sinnvolle Optionen darstellen.
