Die kongenitale Hypothyreose ist die häufigste angeborene endokrinologische Erkrankung. Die vorwiegende Ursache der CH ist eine strukturelle Störung der Schilddrüsenentwicklung, die Schilddrüsendysgenesie. In nur 5 % der Fälle einer Schilddrüsendysgenesie ist die genetische Ursache bekannt. Das NKX2-1-Gen ist unter anderem an der Schilddrüsenentwicklung beteiligt, und mutationsbedingte Störungen können Ursache der Schilddrüsendysgenesie sein. Es konnte gezeigt werden, dass Deletionen in einem nicht-kodierenden Bereich downstream von NKX2-1 zu einem NKX2-1 defizienten Phänotyp führen. Auf dieser Grundlage wurde eine schilddrüsenspezifische Enhancerfunktion in diesem nicht-kodierenden Bereich vermutet, deren genetische oder epigenetische Störung Ursache der isolierten Schilddrüsendysgenesie sein könnte. Für die Analyse der potenziellen Enhancer Region wurde eine der größten Kohorten an Patienten mit Schilddrüsendysgenesie sowie sechs für die Schilddrüsendysgenesie diskordante monozygote Zwillingspaare verwendet. Zur vergleichenden Einordung wurden gesunde Kontrollen, Patienten mit Hyperthyreotropinämie sowie Schilddrüsengewebe gesunder Personen in die Analyse mit einbezogen. In der genetischen Analyse konnte nur in Patienten mit isolierter Schilddrüsendysgenesie ein neuer Single Nucleotide Variant (SNV), sowie heterozygot seltene SNPs gefunden werden. Die epigenetische Methylierungsanalyse der potentiellen Enhancer Region (PER) zeigte eine gewebespezifische Hypomethylierung im Schilddrüsengewebe, die ein Hinweis für die postulierte schilddrüsenspezifische regulative Funktion ist. Der Methylierungsvergleich der Kohorten im Blut ergab eine geringe signifikante Hypermethylierung der Patienten mit isolierter Schilddrüsendysgenesie, die sich in den diskordanten monozygoten Zwillingen nicht oder kaum reproduzieren ließ. Geschlechtsspezifisch zeigte sich eine signifikante Hypermethylierung der Frauen mit isolierter Schilddrüsendysgenesie, was mit der Mädchenwendigkeit der CH in Zusammenhang stehen könnte. Sowohl das Ergebnis der gewebespezifischen Hypomethylierung des Schilddrüsengewebes als auch die Hypermethylierung der Patienten mit isolierter Schilddrüsendysgenesie sind mit gewebespezifischer regulativer Funktion im Sinne eines schilddrüsenspezifischen Enhancers vereinbar. Zur weiteren Einordnung und Interpretation der Daten ist eine Reproduktion der Ergebnisse in größeren und homogeneren Kohorten dringend erforderlich. Zusammenfassend zeigten sich sowohl in der genetischen Analyse als auch in der epigenetischen Methylierungsanalyse Hinweise für eine mögliche Beteiligung der potentiellen Enhancer Region an der Pathogenese der Schilddrüsendysgenesie.
Congenital hypothyroidism is the most frequent endocrine disorder in neonates.The most common cause is thyroid dysgenesis (TD), a structural disorder of thyroid development. Only in 5% of cases of TD, the genetic cause is known. The NKX2-1 gene is involved in thyroid development, and its mutation can cause TD. It could be shown that deletions in a non-coding region downstream of NKX2-1 cause an NKX2-1 deficient phenotype. On this basis, a thyroid-specific enhancer in this non-coding region was suspected, whose genetic or epigenetic disorder could cause isolated thyroid dysgenesis (ITD). To analyze this non-coding region downstream of NKX2-1, one of the largest cohorts of patients with ITD and six pairs of monozygotic twins that are discordant for ITD were used. To classify and interpret the results one cohort of patients with hyperthyrotropinaemia, one cohort with healthy controls and thyroid tissue of healthy controls were analyzed. In the genetic analysis, a new single nucleotide variant (SNV) an heterozygous rare SNPs were found only in patients with ITD. The epigenetic methylation analysis revealed tissue-specific hypomethylation of the non-coding region downstream of NKX2-1 in thyroid tissue, which is an indication of the postulated thyroid-specific regulatory function. The methylation comparison of the cohorts and the pairs of monozygotic twins revealed a small statistically significant hypermethylation in patients with ITD. This hypermethylation was hardly reproducable with monozygotic twins. A gender-specific analysis revealed statistically significant hypermethylation in women with ITD. This finding could be related to the girlish nature of the disease. Both the result of tissue-specific hypomethylation of thyroid tissue and the hypermethylation of patients with ITD are compatible with a tissue-specific regulatory function. A reproduction of of the results with larger and more homogenous cohorts is required for further evaluation and interpretation. In summary, both the genetic analysis and the epigenetic methylation analysis provided indications for a potential relevance of the analyzed non-coding region downstream of NKX2-1 for ITD.
