Der Ductus arteriosus (DA) ist eine Gefäßverbindung zwischen Aorta und Truncus pulmonalis und sorgt pränatal für eine Umgehung des Lungenkreislaufs. Postnatal kommt es initial zu einem funktionellen Verschluss. Anschließend erfolgt über Wochen ein Umbau zum Ligamentum arteriosum. Ist der funktionelle Verschluss nach 72 Lebensstunden nicht eingetreten, spricht man von einem persistierenden Ductus arteriosus (PDA). Neben akuten Komplikationen kann ein PDA die Entstehung von Frühgeborenenerkrankungen begünstigen. Üblicherweise wird ein hämodynamisch signifikanter PDA (hsPDA) medikamentös mit Cyclooxygenase (COX-) Hemmern therapiert. Bei Therapieversagen ist ein chirurgischer Verschluss des PDA möglich. Die Erfolgsrate der medikamentösen COX-Hemmer Therapie liegt bei VLBW- Frühgeborenen bei etwa 70%. Um zwischen Benefit einer Therapie und möglichen Nebenwirkungen zu differenzieren bedarf es einer kontinuierlichen Risiko-Nutzen Abwägung. Die COX-2 hat eine zentrale Funktion beim Ductusverschluss und in der PDA-Therapie. Sie beeinflusst den intrauterinen, intrinsischen Tonus der Ductuswand, ist essenziell für den postnatalen DA-Verschluss und den medikamentösen Therapieerfolg. Wir haben die Rolle des COX-2 Polymorphismus 765G>C und seine Auswirkungen auf den Ductusverschluss untersucht. Ziel war es zu sehen, ob sein Vorliegen eine erhöhte Inzidenz eines PDA bewirkt, er die Erfolgsrate der medikamentösen COX-Hemmer Therapie oder die Wiedereröffnungsrate nach erfolgreicher medikamentöser PDA- Therapie beeinflusst und ob möglicherweise weitere Zusammenhänge zwischen dem COX-2 Polymorphismus und dem Auftreten von Frühgeborenenerkrankungen bestehen. Dazu haben wir Desoxyribonukleinsäure aus Neugeborenen-Screening-Filterkarten extrahiert. Hiernach wurde mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) die DNA amplifiziert und ein möglicher Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (RFLP) durch Restriktionsenzyme und Gelelektrophorese optisch dargestellt. Unsere Studienpopulation umfasst 913 VLBW-Frühgeborene und beinhaltet 433 Patienten mit PDA, wovon dieser bei 258 Frühgeborenen hämodynamisch signifikant war. 63,6% der Patienten entsprachen dem Wildtyp, 32,5% der heterozygoten und 3,8% der homozygoten Mutation. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines hsPDA und dem Polymorphismus war nicht nachweisbar. Tendenziell ließ sich der Wildtyp als positiv in Bezug auf den Therapieerfolg darstellen (Indometacin 73,4%; Ibuprofen 70,5%). Bei der Ibuprofen-Therapie war die Mutationsverteilung in Bezug auf das Reopening ähnlich, die Gesamtzahl der Patienten mit Reopening verglichen mit Indometacin aber geringer (Indometacin: 26,6%; Ibuprofen: 17,9%). Die VLBW-Frühgeborenen mit niedrigerem Geburtsgewicht (743g vs. 847g GG) wiesen etwas häufiger einen hsPDA auf. Ebenso kam es bei diesen Kindern zu einer leicht erhöhten Wiedereröffnungsrate. Im Zusammenhang mit RDS, BPD und IVH scheint es beim Wildtyp zu milderen Verläufen dieser Erkrankungen zu kommen, bei der ROP und der NEC dürfte die heterozygote Mutation eine leicht protektive Funktion haben. Um diese Tendenzen zu erhärten, wären weitere Untersuchungen zu diesem Thema wünschenswert.
The ductus arteriosus (DA) is a vessel that connects the aorta to the pulmonary trunk. It prenatally circumvents the pulmonary circulation. Postnatally, it closes, becoming the ligamentum arteriosum over several weeks. If functional closure fails within 72 hours postnatally it is called a patent ductus arteriosus (PDA). A PDA gives rise to acute complications and is a risk factor in other diseases of prematurity. Conventionally Cyclooxygenase (COX-) inhibitors are the preferred pharmacological treatment, with the further option of surgical ligation. The success rate of pharmacological PDA therapy in VLBW infants is around 70%. Looking at the possible side-effects of these therapies, continuous consideration of the treatment options is given. COX-2 plays a key role in the physiological closure of the DA and the pharmacological treatment of a PDA. It influences the intrauterine intrinsic tone of the ductal wall and is essential for postnatal physiological DA closure. We investigated the role of the COX-2 polymorphism 765G>C and its effects on ductal closure to see if the polymorphism increases the incidence of PDA, if there is a connection between COX-2 polymorphism and diseases of prematurity and if the polymorphism influences the reopening of pharmacologically treated PDAs. This was experimentally investigated by extracting deoxyribonucleic acid from newborn screening filter cards. This DNA was amplified by polymerase chain reaction (PCR) and a possible restriction fragment length polymorphism (RFLP) was visualized by restriction enzymes and gel-electrophoresis. The study population consisted of 913 VLBW preterm infants. This included 433 patients with a PDA, of which it was hemodynamically significant in 258 patients. 63.6% of all the patients corresponded to the wild-type, 32.5% to the heterozygous and 3.8% to the homozygous mutation. A significant correlation between the occurrence of a hsPDA and the polymorphism was not identified. Pharmacological treatment was more frequently successful in the wild-type group (Indometacin 73,4%; Ibuprofen 70,5%). However, the wild-type showed an increased rate of ductal reopening post Ibuprofen therapy, but reopening occurred in fewer patients than after Indometacin therapy. (Indometacin: 26,6%; Ibuprofen: 17,9%). VLBW-infants with lower birth weight (743g vs. 847g GG) were slightly more likely to have a hsPDA and showed a slightly higher reopening rate. With respect to RDS, BPD and IVH, less severe diseases seem to occur in the wild-type group. Looking at ROP and NEC, the heterozygous mutation is likely to have a slightly protective function. Further research would be desirable to confirm these trends.
