Microglia, as the resident immune cells in the central nervous system, react to the micro-environment changes and maintain the hemostasis of the brain. It has been illustrated that multiple neurotransmitters including histamine induce diversity effects on the properties of microglia under normal physiological and pathophysiological conditions. As a monoaminergic neurotransmitter, Histamine is produced and further released by neuronal cells mostly located in tuberomammillary nucleus of hypothalamus. Despite the fact that the function of histamine in modulating neural fire patterns, it is also believed that histamine is capable to regulate the function of glial cells. In the present study, we demonstrate that primary cultured microglia respond to histamine with intracellular Ca2+ increases, which depend on microglial Hrh2 receptors. Moreover, these results were validated by Hrh2 specific agonists and inhibitors together with a comprehensive metadata analysis of microglial transcriptome sequencing. Nevertheless, in acute cortical and thalamic brain slices from a newly established, microglia-specific Ca2+ indicator mouse line, microglia respond to histamine mainly in a Hrh1-dependent manner, while Hrh2-mediated responses were less detectable. The Hrh1 response was also shown to be sensitive to inhibitors of P2ry12 purinergic receptors. Base on the fact that Hrh1 is mostly expressed by astrocytes in the brain, it is assumed that the Hrh1 response in microglia is mediated by the astrocyte releasing ATP, which followed by activation of P2ry12 receptors in microglia. In addition, histamine enhanced microglial phagocytosis activity via Hrh1- and P2ry12-mediated signaling. Taken together, the present study demonstrate that histamine has an indirect effect on the Ca2+ level changes of the microglia and their phagocytic activity via astrocytic histamine receptors as well as purinergic signaling pathway
Mikroglia sind die angeborenen Immunzellen und professionellen Phagozyten des Zentralnervensystems, und es ist bereits bekannt, dass Histamin mehrere Auswirkungen auf die Funktionen von Mikroglia unter physiologischen und pathophysiologischen Konditionen haben kann. Histamin ist ein monoaminerger Neurotransmitter, der von Neuronen aus dem tuberomammillären Kern in allen Hirnregionen freigesetzt wird. Neben der Modulation neuronaler Feuermuster wird angenommen, dass der Histamin-spiegel im Gehirn auch die Funktion von Gliazellen moduliert. In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass isolierte Mikrogliazellen auf Histamin mit intrazellulären Ca2+-Erhöhungen reagieren, was auf mikrogliale Hrh2-Rezeptoren zurückzuführen ist, wie ich durch spezifische Agonisten und Antagonisten sowie eine Metadatenanalyse von Mikroglia-Transkriptomen bestätigen konnte. In akuten kortikalen und thalamischen Hirnschnittpräparaten aus einer neuen, mikroglia-spezifischen Ca2+-Indikator-Mauslinie reagierten Mikroglia überraschenderweise hauptsächlich in einer Hrh1-abhängigen Weise auf Histamin, während Hrh2-vermittelte Antworten nur in geringem Ausmaß nachweisbar waren. Interessanterweise stellte sich die Hrh1-Antwort als empfindlich gegenüber Inhibitoren purinerger P2ry12-Rezeptoren heraus. Da Hrh1 im Gehirn vorwiegend von Astrozyten exprimiert wird, liegt es nahe, dass die Hrh1-Antwort in Mikroglia durch eine ATP-Freisetzung aus Astrozyten und die anschließende Aktivierung von P2ry12-Rezeptoren in Mikroglia vermittelt wird. Histamin stimulierte auch die mikrogliale phagozytische Aktivität über Hrh1- und P2ry12-vermittelte Signale. Zusammengenommen liefert die vorliegende Arbeit Hinweise darauf, dass Histamin im Gehirn über astrozytäre Histaminrezeptoren und purinerge Signalwege indirekt auf die Ca2+ -Level der Mikroglia und deren phagozytische Aktivität wirkt.
