Hintergrund: Belatacept ist ein Immunsuppressivum, welches zur Prävention von Abstoßungsreaktionen nach Nieren¬trans¬¬plantation (NTx) eingesetzt wird. Es handelt sich um einen CD28-Ko-Stimulations¬hemmer, der die T-Zell-Aktivierung und Proliferation hemmt und im Gegensatz zu den Calcineurin-Inhibitoren (CNI) Cyclosporin A und Tacrolimus nicht nephrotoxisch wirkt. Daher wird Belatacept auch als Rescue-Therapie bei Patienten mit CNI-Nephrotoxizität eingesetzt. Derzeit ist nicht bekannt, ob es bei Umstellung auf Belatacept zu Änderungen in der Zusammensetzung der peripheren T-Zell-Populationen kommt.
Methoden: Ziel dieser Studie war es, die Entwicklung der peripheren T-Zell-Populationen und der Nierenfunktion bei später Konversion nierentransplantierter Patienten auf Belatacept zu untersuchen. Zu diesem Zweck führten wir über 12 Monate (M) durchfluss¬zyto¬metrische Analysen (FACS) des peripheren Blutes bei 19 NTx-Patienten durch, die aufgrund von Arzneimittelnebenwirkungen von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI) (B1, n=10) oder mTOR-Inhibitor (B2, n=9) auf Belatacept umgestellt wurden. Als Kontrolle dienten vergleichbare Patienten unter unveränderter Erhaltungsimmunsuppression (CNI n=10; mTORi n=9). Zusätzlich wurden die glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), Albuminurie und die IL-17A Konzentration im Plasma (ELISA-Sandwichtechnik) gemessen.
Ergebnisse: In Gruppe B1 zeigte sich nach 6 Monaten eine Reduktion der pro-inflamma¬torischen Th17-Zellen (Baseline (BL) vs. M6: 67/µl (41-113) vs. 47/µl (25-96), p=0,031) ohne korrespondierende Abnahme des von ihnen produzierten IL-17A (2,8 pg/ml (2,2-6,1) vs. 2,8 pg/ml (2,0-6,5), p=0,547). Parallel kam es zu einer Reduktion der regula¬torischen T-Zellen in beiden Gruppen (B1: BL vs. M9: 30/µl (18-42) vs. 18/µl (11-25), p=0,004; B2: BL vs. M9: 23/µl (20-42) vs. 15/µl (12-31), p=0,039). Bei der Th17/Treg-Ratio kam es zu keiner signifikanten Änderung im Verlauf. In Gruppe B2 kam es nach 12 Monaten außerdem zu einer Verringerung der Th1-Zellen (BL vs. M12: 50/µl (20-58) vs. 29/µl (15-31); p=0,039). Bezüglich der Nierenfunktion zeigte sich ein Jahr nach Konversion in Gruppe B1 eine Verbesserung der eGFR um 8 ml/min (p=0,002). Während des 12-monatigen Studienzeitraumes traten keine Todesfälle, Abstoßungsreaktionen oder Transplantatverluste auf.
Schlussfolgerung: Belatacept kann zur späten Konversion von Patienten mit unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen unter CNI- oder mTORi-Therapie eingesetzt werden. Besonders NTx-Patienten unter CNI-Therapie können von einer Konversion auf Belatacept profitieren: zum einen aufgrund der einer Verbesserung der Nierenfunktion, zum anderen durch eine Reduktion der zirkulierenden pro-inflam-ma¬torischen T-Zellen. Bei Patienten, die von mTORi umgestellt wurden, zeigten sich keine Nachteile in Bezug auf die Nierenfunktion und das Profil der peripheren T-Zell-Populationen. Basierend auf diesen Daten ist Belatacept funktionell und immuno-logisch gegenüber mTORi zumindest als "non inferior" einzuordnen. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um insbesondere den Effekt der CD28-unabhängigen T-Zellaktivierung besser verstehen und in Zukunft verhindern zu können.
Background: Belatacept is an immunosuppressive drug, used to prevent graft rejection after renal transplantation. As a CD28 co-stimulation inhibitor, Belatacept inhibits T-cell activation and proliferation without nephrotoxic side effects, such as calcineurin inhibitors (CNI). Among others, belatacept is currently used as a rescue therapy in patients with CNI nephrotoxicity. To date, it is unclear, whether conversion to Belatacept results in changes of the composition of peripheral T-cell populations.
Methods: In this study, we investigated peripheral T-cell populations and renal function in kidney-transplant patients, who underwent late conversion to belatacept. We performed flow cytometric analyses (FACS) of peripheral blood cells during 12 months (M) after conversion in 19 renal transplant patients, converted to belatacept from a calcineurin inhibitor (CNI) (B1, n=10) or mTOR inhibitor (B2, n=9) due to drug side effects. Comparable patients on unchanged maintenance immunosuppression (CNI n=10; mTORi n=9) served as controls. Additionally, eGFR, albuminuria and plasma IL-17A concentration (ELISA sandwich assay) were assessed.
Results: In group B1 we found a reduction of proinflammatory Th17 cells at 6 months after conversion (baseline (BL) vs. M6: 67/µl (41-113) vs. 47/µl (25-96), p=0.031) without a corresponding decrease in the IL-17A levels (2.8 pg/ml (2.2-6.1) vs. 2.8 pg/ml (2.0-6.5), p=0.547). There was also a reduction of regulatory T cells (Treg) in both groups (B1: BL vs. M9: 30/µl (18-42) vs. 18/µl (11-25), p=0.004; B2: BL vs. M9: 23/µl (20-42) vs. 15/µl (12-31), p=0.039). We found no significant change in the Th17/Treg ratio during the one-year course. Group B2 also experienced a decrease of Th1 cells after 12 months (BL vs. M12: 50/µl (20-58) vs. 29/µl (15-31); p=0.039). In group B1 eGFR improved at 12 months after conversion by 8 ml/min (p=0.002). During the one-year study period no deaths, rejection or graft losses occurred.
Conclusion: Belatacept is applicable for the late conversion of patients with adverse drug reactions under CNI or mTOR inhibitor therapy. Especially, renal transplant patients under CNI-based immunosuppression may benefit from late conversion to belatacept with an improvement of renal function and a reduction of circulating proinflammatory T-cells. In patients, who were converted from mTOR inhibitors, we observed no disadvantages in terms of renal function and the profile of peripheral T-cell populations. Based on these data, belatacept can be classified at least as "non inferior" compared to mTOR inhibitors. Further investigations are necessary to better understand and prevent especially CD28-independent T-cell activation clinically and immunologically in the future.
