Für den Geburtsmediziner stellt die antenatale Lungenreifeinduktion mit Betamethason (BET), einem exogen applizierten Glukokortikoid (GC), bei drohender Frühgeburtlichkeit die wichtigste Therapieoption zur Reduzierung der perinatalen Morbidität und Mortalität dar. Gleichzeitig konnte in zahlreichen Studien ein Zusammenhang zwischen einer übermäßigen fetalen GC Exposition und langfristigen Effekten auf das ungeborene Kind und dessen Gesundheit im weiteren Lebensverlauf aufgezeigt werden. Die molekularbiologischen Zusammenhänge für diese frühe Prägung sind nicht abschließend geklärt. Es ist jedoch davon auszugehen, dass die Plazenta eine zentrale Rolle bei der materno-fetalen Transmission dieser Effekte einnimmt. Als mögliche Erklärungsansätze werden sowohl epigenetische Veränderungen glukokortikoid-responsiver Gene und somit zentraler Proteinstrukturen im Plazentagewebe, als auch Modifikationen der Telomerlänge (TL), einem Marker für Zellalterung, diskutiert. Die vorliegende Arbeit untersucht daher den Einfluss der fetalen GC Exposition am klinischen Beispiel der antenatalen Steroidtherapie (ANS) auf die Methylierungsstruktur der glukokortikoid-responsiven Gene NR3C1, 11ßHSD2 und FKBP5 sowie der TL unter Berücksichtigung von Moderationseffekten durch das kindliche Geschlecht in humanem Plazentagewebe. Insgesamt wurden 139 Plazentaproben von Neugeborenen untersucht, wobei 54 Kinder die ANS (BET Gruppe) erhalten haben. Dem gegenüber steht eine gestationsalterkontrollierte Vergleichsgruppe ohne BET Exposition (Kontrollgruppe, n = 85). Postpartal erfolgte die DNA Isolierung aus plazentaren Gewebeproben. Diese wurden bezüglich des Methylierungsstatus und der TL analysiert. Für die Gene NR3C1 und 11ßHSD2 ließen sich keine Veränderungen im Methylierungsstatus nach ANS nachweisen. Im FKBP5 Gen konnte unabhängig vom Geschlecht nach BET Exposition eine Hypomethylierung im Lokus cg22363520 beschrieben werden. Für die TL waren keine Veränderungen nach ANS nachweisbar. Diese Arbeit ist die erste Studie, welche am klinischen Beispiel der ANS Veränderungen im Methylierungsprofil glukokortikoid-responsiver Gene in der Plazenta aufzeigt. Die Effekte sollten in weiteren prospektiven Studien repliziert und vertiefend analysiert werden. Hierbei darf nicht außer Acht gelassen werden, dass bereits geringfügige Veränderungen in der Methylierungsstruktur einzelner stress-responsiver Gene bei entsprechender Umweltexposition die Vulnerabilität für stressassoziierte Erkrankungen erhöhen können. Die Befunde dieser Arbeit bestärken daher die Wichtigkeit der aktuellen klinischen Empfehlungen, von einer repetitiven Gabe der ANS abzusehen.
For Obstetricians, antenatal steroid therapy (ANS) with betamethasone (BET), an exogenous glucocorticoid (GC), is the most important treatment option before anticipated preterm birth to induce lung maturation and reduce fetal morbidity and mortality. Many studies show that an excessive fetal GC exposition may have negative long-lasting effects on the unborn child and its health over the life course. However, the underlying biomolecular mechanisms for this early programming effect have not yet been sufficiently investigated. The placenta plays a crucial role in transmitting these effects from mother to her unborn child. The role of epigenetic modifications of GC-responsive genes and thereby modulation of key proteins in placenta tissue, as well as alterations of telomere length (TL), a marker of cellular aging, have been discussed in this context. The aim of the present study was to analyze the association between exogenous GC exposure – antenatal steroid therapy for lung maturation – and methylation pattern of the GC- responsive genes NR3C1, 11ßHSD2 and FKBP5 as well as telomere length in the placenta. The potential moderating role of child sex was considered. A total of 139 placental samples were included, among them those of 54 children that were exposed to prenatal BET treatment in order to induct fetal lung maturation, and 85 gestational-age matched newborns without prenatal BET administration that compromised the control group. DNA was isolated from each placental sample postpartum, and methylation patterns and telomere length were analyzed following standard protocols. Our results show that BET treatment does not modify methylation patterns of the NR3C1 and 11ßHSD2 genes. However, BET exposure was significantly associated with hypomethylation at locus cg22363520 in the FKBP5 gene, and this effect was not moderated by child sex. There was no effect of BET treatment on TL. To our knowledge, this study is the first to examine ANS effects on the methylation patterns of glucocorticoid-responsive genes in human placental samples. Further studies are needed to replicate our initial findings. In the face of certain environmental exposures, subtle alterations in the methylation structure of single GC-responsive genes could potentially lead to a higher vulnerability for stress-related disorders later in life. Therefore, our study highlights the importance of the current clinical guidelines to avoid repetitive courses of antenatal steroid treatment.
