The primary aim of this thesis was to develop an efficient synthetic route of peganumin A and its application to the discovery of potent analogues. Peganumine A was isolated from the seeds of Peganum harmala in 2014, and is distinguished from the classic tetrahydro-β-carboline alkaloids due to the unique 5,5-dimethyl-2,7-diazabicyclo[2.2.1]heptan-3-one ring system, as well as the excellent cytotoxicity. In the initial total synthesis of racemic peganumine A, three different strategies were investigated. One strategy could realize the total synthesis of peganumine A in a protection group free fashion, which relied on a Bischler–Napieralski type annulation and a Pictet– Spengler reaction cascade to construct the two tetrahydro-β-carboline cores. With the powerful synthetic route in hand, 11 analogues were designed and synthesized based on the functionoriented strategy. By further cytotoxic assay, not only the preliminary SAR was illustrated, but also a potent analogue was discovered. Based on the racemic synthetic route, organocatalysis was applied to the asymmetric syntheses of peganumine A and its analogues. The enantioselective synthesis of was realized by a chiral disulfonimide catalyzed Pictet–Spengler reaction cascade. However, the highly enantioenriched analogues could not be obtained by the chiral disulfonimide catalyzed Pictet–Spengler reaction cascade. Through design, synthesis and screening of chiral N-phosphinyl phosphoramides, a highly enantioselective synthesis of the potent analogue was achieved. Besides the original three strategies, two new N-acyliminium ion cyclization strategies were further explored to improve the efficiency of the synthetic route. Another 5-step synthesis of peganumine A was realized and featured a Pictet‒Spengler reaction–iminium ion cyclization–aminalation cascade to assemble the two tetrahydro-β-carboline motifs in a one-step synthesis. In the protection group free total synthesis of peganumine A, an annulation reaction was discovered, which was then developed into a general methodology to construct the polycyclic fused quinolizidine scaffolds. This new approach was then applied to the total synthesis of harmalanine, harmalacinine, nortetoyobyrine and ilicifoline B, and the formal total synthesis of deplancheine, 10-desbromoarborescidine A, hirsutine, rhynchophylline and isorhynchophylline. In summary, this thesis focused on the development of efficient synthetic routes towards peganumine A, which promoted the discovery of a potent analogue, design of new organocatalyst and investigation of new synthetic methodology.
Das primäre Ziel dieser Dissertation war die Entwicklung einer effizienten Route zur Synthese von Peganumin A und die Anwendung dieser Route zur Entdeckung potenter Analoga. Peganumin A wurde aus den Samen der Steppenraute Peganum harmala in 2014 isoliert und unterscheidet sich von den klassischen Tetrahydro-β-carbolin-Alkaloiden durch das einzigartige 5,5-Dimethyl-2,7-diazabicyclo[2.2.1]heptan-3-on-Ringsystem, sowie eine hohe Zytotoxizität. Bei der anfänglichen Totalsynthese von racemischem Peganumin A wurden drei verschiedene Strategien untersucht. Eine dieser Strategien lieferte schließlich den Naturstoff in einer schutzgruppenfreien Synthese. Dabei wurde das Tetrahydro-β-carbolin-Gerüst durch eine Bischler-Napieralski-artige Anellierung und einer Pictet-Spengler-Reaktionskaskade aufgebaut. Mit Hilfe dieser Syntheseroute wurden 11 weitere Analoga, basierend auf dieser funktionsorientierten Strategie, entworfen und synthetisiert. Durch zytotoxische Tests konnte nicht nur eine vorläufige SAR ermittelt, sondern ein potentes Analogon entdeckt werden. Die Verwendung von Organokatalyse erlaubte, basierend auf der Strategie für die Synthese des Racemats, eine asymmetrische Synthese von Peganumin A und dessen Analoga. Während die hohe Enantioselektivität für Peganumin A durch ein chirales Disulfonimid als Katalysator für die Pictet-Spengler-Reaktionskaskade erreicht werden konnte, war dieses für die entsprechenden Analoga nicht möglich. Durch Design, Synthese und Screening chiraler N-Phospinylphosphoramide gelang es schließlich einen geeigneten Katalysator für die hoch enantioselektive Synthese eines potenten Analogons zu finden. Neben den ursprünglichen drei Strategien wurden zusätzlich zwei neue Strategien zur Zyklisierung von N-Acyliminiumionen untersucht, um die Effizienz der Syntheseroute zu verbessern. Dabei konnte eine fünfstufige Synthese von Peganumin A durch eine Kaskade, bestehend aus Pictet-Spengler-Reaktion, Iminiumionenzyklisierung und Aminalbildung, die es ermöglichte die Tetrahydro-β-carbolin-Motive in einer Stufe aufzubauen, realisiert werden. Die Anellierungsreaktion aus der Synthese von Peganumin A wurde anschließend zu einer allgemeinen Methodik für den Aufbau von polyzyklischen, fusionierten Chinolizidingerüsten weiterentwickelt. Dieser neue Ansatz wurde schließlich auf die Totalsynthese von Harmalanin, Harmalacinin, Nortetoyobyrin und Ilicifolin B, sowie die Formalsynthese von Deplanchein, 10-Desbromarborescidin A, Hirsutin, Rhynchophyllin und Isorhynchophyllin angewandt. Zusammenfassend konnten mit dieser Arbeit effizienter Syntheserouten von Peganumin A realisieren werden, wodurch sich die Entdeckung eines potenten Analogons sowie das Design eines neuen Organokatalysators und Untersuchungen neuer Synthesemethoden ergaben.
