Advanced Therapy medicinal products (ATMPs) are a novel, diverse group of pharmaceuticals that comprise cell therapies, gene therapies, and tissue-engineered products. ATMPs have provided new therapeutic approaches for several unmet medical needs. However, approved ATMPs in the EU have shown a disappointing market performance with five products being withdrawn from the market after acquiring marketing authorisations (MA). Such alarming numbers of withdrawals can indicate the presence of a gap between the evidence presented for the MA and the evidence deemed sufficient for market and patient access. Here, we study the sufficiency of evidence in ATMPs submissions for MA. We employed two indicators of the sufficiency of evidence (i) the regulatory objections raised during the authorisation and (ii) the accepted divergence from traditional data requirements. To estimate how different the ATMPs evidence-packages compared to other closely related products, we conducted a retrospective quantitative matched-pair comparison between ATMPs and other biologicals. The comparison was carried out across four evidence domains (quality and manufacturing; experimental design and conduct of the study; efficacy and mode of action; safety and toxicity) that were created using a top-down value tree approach. The analysis showed that approved ATMPs received significantly more objections in total (p = 0.013). Also, the evidence in ATMP submissions diverged more from the traditional data requirements (p = 0.0001). Quality issues represented the largest proportion of the objections in both groups with no significant difference between them. Furthermore, no divergence was identified in the quality sections. The experimental design and conduct of the studies, as well as efficacy requirements, had significantly more objections in approved ATMPs compared to biologicals (p =0.021, 0.031, respectively). While no significant difference in the divergence was observed in the experimental design and conduct of the studies, divergences were more in the non-clinical data packages of ATMPs and affected the safety as well as efficacy domains. The comparison of time of solving the objections showed that ATMPs developers are subjected to more post-marketing commitments. Our finding indicates that the clinical development of ATMPs suffers critical issues that affect the sufficiency of evidence at the time of the MA, particularly, the product efficacy. Furthermore, the non-clinical packages generate far less evidence compared to other biological. Finally, ATMPs’ developers are subjected to more post-marketing commitments to account for such deficiencies in the evidence. This situation might increase the pressure on ATMP developers at the stage of market access. We believe that generating more evidence on the clinical efficacy before the submission might help mitigate such issues at the time of approval.
Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMPs) sind eine neuartige, vielseitige Gruppe von Arzneimitteln, die Zelltherapien, Gentherapien und Produkte aus dem „Tissue-Engineering“ umfasst. ATMPs haben neue therapeutische Ansätze für verschiedene Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf geliefert. Allerdings haben genehmigte ATMPs in Europa nach der Zulassung eine enttäuschende Marktperformance gezeigt, da fünf Produkte nach Erhalt der Marktzulassung (MZ) vom Markt genommen wurden. Solche eine alarmierende Zahl an Rückrufen können ein Hinweis auf eine Diskrepanz zwischen der für die MZ vorgelegte Evidenz und der für den Markt- und Patientenzugang als ausreichend erachteten Evidenz darstellen. Hier untersuchen wir, ob die Evidenz in ATMPs, die für die MZ eingereicht wurden, ausreichend ist. Wir verwendeten zwei Indikatoren für die Beurteilung der Evidenz, zum einen die während der Zulassung erhobenen regulatorischen Widersprüche und zum anderen die Akzeptanz der Divergenz von den traditionellen Datenanforderungen. Um abzuschätzen, wie unterschiedlich die Evidenzdatensätze der ATMPs im Vergleich zu anderen nah verwandten Produkten sind, führten wir einen retrospektiven quantitativen „Matched-Pair“ Vergleich zwischen ATMPs und anderen biologischen Produkten durch. Der Vergleich wurde in vier Kategorien durchgeführt (Qualität und Herstellung; experimentelles Design und Durchführung der Studie; Wirksamkeit und Wirkungsweise; Sicherheit und Toxizität), die mit Hilfe eines „Top-Down-Value Tree“ Ansatzes erstellt wurden. Die Analyse zeigte, dass zugelassene ATMPs insgesamt signifikant mehr Widersprüche erhielten (p = 0,013). Auch wich die Evidenz in den ATMP-Anträgen stärker von den traditionellen Evidenzanforderungen ab (p = 0,0001). Qualitätsprobleme machten in beiden Gruppen den größten Anteil der Einwände aus, ohne dass es zwischen ihnen einen signifikanten Unterschied gab. Auch in den Qualitätsparametern wurde keine Divergenz festgestellt. Das experimentelle Design und die Durchführung der Studien sowie die Wirksamkeitsanforderungen hatten bei zugelassenen ATMPs im Vergleich zu biologischen Produkten signifikant mehr Widersprüche (p = 0,021, bzw. 0,031). Während im experimentellen Design und in der Durchführung der Studien kein signifikanter Unterschied in der Divergenz festgestellt wurde, waren die Abweichungen bei den nichtklinischen Datensätzen der ATMPs größer und sowohl die Sicherheit als auch die Wirksamkeit betrafen. Der Vergleich der benötigten Zeit, die zur Lösung der Einwände aufgebracht werden musste, zeigte, dass die Entwickler von ATMPs mehr Verpflichtungen nach der Zulassung eingehen müssen. Unser Ergebnis deutet darauf hin, dass die klinische Entwicklung von ATMPs unter kritischen Problemen leidet, die sich auf die ausreichende Evidenz zum Zeitpunkt der MZ auswirken, insbesondere auf die Produktwirksamkeit. Darüber hinaus erzeugen die generierten nichtklinischen Datensätze im Vergleich zu anderen biologischen Produkten weit weniger Evidenz. Schließlich sind die Entwickler von ATMPs nach der Zulassung mehr Verpflichtungen unterworfen, um solchen Mängeln in der Evidenz Rechnung zu tragen. Diese Situation könnte den Druck auf die Entwickler von ATMPs in der Phase des Marktzugangs erhöhen. Wir glauben, dass die Generierung von mehr Beweisen für die klinische Wirksamkeit vor der Beantragung der Zulassung dazu beitragen könnte, solche Probleme zum Zeitpunkt der Zulassung zu mildern.
