Local drug therapy of oral inflammatory diseases is complicated by the chemical and physical conditions of the oral cavity. Salivary flow and gingival sulcus fluid as well as the movements of the tongue are causing dilution effects and mechanical influences. This makes it difficult for topically applied drugs to adhere to the oral mucosa. Nanocarriers based on chemically synthesized polymers could facilitate this targeted drug transport (drug targeting) by improving adhesion and penetration and leading to the accumulation of the drug in the target tissue. Dendritic polyglycerol sulfate (dPGS) and its derivative - hyper branched polyglycerol-co-polycoprolactane sulfate (h(PG-co-PCL)S) - are polymers that could be used as such drug targeting systems. h(PG-co-PCL)S- NC exhibits ester bonds, that ensure better degradability than dPGS-NC by endogenous enzymes. The demonstrated anti-inflammatory potential, e.g. through L- and P-selectin inhibition, makes both nanocarriers attractive candidates for the therapy of oral inflammatory diseases. Both polymers were found to be biocompatible in previous studies in vitro and exhibited the ability to penetrate into the human skin. In the present work, the penetration behavior was evaluated for the first time on the oral mucosa with application times of maximum 5 min. It was shown that static adherence was possible after 30 sec and penetration into buccal and masticatory mucosa after 5 min. In masticatory mucosa, both nanocarriers accumulated in the stratum corneum and penetrated only in small amounts into deeper viable epithelial layers. Penetration beyond the basement membrane into the lamina propria was not observed. Under the selected conditions, dPGS- and h(PG-co-PCL)S-NC did not provoke the release of pro-inflammatory cytokines, which may indicate that no inflammatory response is induced after application of those nanocarriers. While no reduction of mitochondrial activity was detected with dPGS-NC in oral gingival epithelial cells at different concentrations, h(PG-co-PCL)S-NC showed slightly reduced mitochondrial activity after 24 h with the highest concentration (c = 50 μg/ml). These experiments are the basis for further evaluation of these nanocarriers in oral epithelial tissues in vivo and in vitro.
Die lokale medikamentöse Therapie oraler Entzündungserkrankungen wird durch die chemischen, physischen und physikalischen Gegebenheiten der Mundhöhle erschwert. Speichelfluss und gingivales Sulkusfluid oder die Bewegung der Zunge verursachen Verdünnungseffekte bzw. mechanische Einflüsse. Dies erschwert das Anhaften topisch applizierter Medikamente auf der oralen Schleimhaut. Nanocarrier auf der Basis chemisch synthetisierter Polymere könnten diesen gezielten Medikamententransport (Drug-Targeting) durch Verbesserung von Adhäsion und Penetration erleichtern und zu einer Wirkstoffanreicherung im Zielgewebe führen. Dendritisches Polyglycerolsulfat (dPGS) und dessen Derivat - hochverzweigtes Polyglycerol-co-Polycoprolactan-Sulfat (h(PG-co-PCL)S) - sind Polymere, die als solche Drug-Targeting-Systeme genutzt werden könnten. h(PG-co-PCL)S weist Esterbindungen auf, welche eine bessere Abbaubarkeit als dPGS durch körpereigene Enzyme garantieren. Das nachgewiesene anti-inflammatorische Potential, z.B. durch eine L- und P-Selektin-Hemmung, macht beide Nanaocarrier zu attraktiven Kandidaten für die Therapie oraler Entzündungserkrankungen. Beide Polymere wurden in vorangegangenen Studien in vitro als biokompatibel eingestuft und zeigten die Fähigkeit, in humane Haut zu penetrieren. In der vorliegenden Arbeit wurde das Penetrationsverhalten erstmals auf der oralen Mukosa mit Applikationszeiten von maximal 5 min evaluiert. Es konnte gezeigt werden, dass nach bereits 30 s eine statische Adhärenz und nach 5 min auch eine Penetration in bukkale und mastikatorische Mukosa möglich war. In mastikatorischer Mukosa akkumulierten beide Nanocarrier im Stratum corneum und penetrierten nur in geringen Mengen in tiefere viable Epithelschichten. Eine Penetration über die Basalmembran in die Lamina propria hinaus konnte nicht beobachtet werden. dPGS und h(PG-co-PCL)S provozierten unter den gewählten Bedingungen keine Ausschüttung pro-inflammatorischer Zytokine, was darauf hinweisen könnte, dass nach Applikation diese Nanocarrier keine Entzündungsreaktion ausgelöst wird. Während mit dPGS-NC keine Reduzierung der mitochondrialen Aktivität in oralen Epithelzellen mit unterschiedlich hohen Konzentrationen nachgewiesen werden konnte, zeigte der h(PG-co-PCL)S-NC nach 24 h mit der höchsten Konzentration (c = 50 μg/ml) eine leicht reduzierte mitochondriale Aktivität. Die durchgeführten Grundlagenexperimente stellen die Basis für die weitere Evaluation dieser Nanocarrier in den oralen epithelialen Geweben in vivo und in vitro dar.
