Jüngste Berichte deuten darauf hin, dass ein erheblicher Teil der mit Artemisininen bei schwerer Malaria behandelten PatientInnen eine verzögerte hämolytische Reaktion (Post-Artemisinin delayed hemolysis - PADH) etwa zwei bis sechs Wochen nach Behandlung erfährt, die eine durch Malaria hervorgerufene Hämolyse übersteigt [1–3]. Bisher wurden keine Todesfälle auf PADH zurückgeführt, jedoch wurde bei einem afrikanischen Kind mit PADH ein Hämoglobin (Hb)-Nadir von 2,8 g/dL berichtet [4]. Derzeit wird die PADH auf einen verzögerten Zellzerfall von ehemals-infizierten Erythrozyten (oie) zurückgeführt, deren intrazellulär gelegene Parasiten nach Artemisinin-Therapie durch den Prozess des Pittings in der Milz entfernt wurden [5]. Die unkomplizierte Malaria ist in Endemiegebieten um ein Vielfaches häufiger als die schwere Malaria. Die wenigen Studien über PADH nach oraler Artemisinin-basierter Kombinationstherapie (ACT) bei unkomplizierter Malaria beschrieben einen Rückgang der Hämatokritwerte oder Abfall des Hbs bei <10% der PatientInnen [6–8]. Bei einer sehr sensitiven Definition von Hämolyse zeigten jedoch acht von 20 PatientInnen mit importierter unkomplizierter Malaria eine Hämolyse nach oraler ACT [9]. Ziel der Arbeit ist, das Vorkommen einer verzögerten Hämolyse bei unkomplizierter Malaria nach oraler Therapie in einem Malaria-Endemiegebiet zu untersuchen [10]. Hierfür wurde eine prospektive Beobachtungsstudie am Centre de Recherches Médicales de Lambaréné und am Centre de Recherches Médicales de la Ngounié in Fougamou durchgeführt. Der primäre Endpunkt verzögerter Hämolyse wurde definiert als erniedrigter Haptoglobinwert und erhöhte Laktatdehydrogenase an T14. Die PatientInnen wurden gemäß regionaler Empfehlung mit ACTs behandelt. Zeitgleich fand am Studienort eine ein-armige Phase-2-Studie zur Testung von Fosmidomycin-Piperaquine (Fospip) als Non-ACT bei unkomplizierter Malaria statt. PatientInnen, die an dieser Studie teilnahmen, wurde ebenfalls eine Teilnahme in unserer Studie angeboten. Zwischen März 2015 und Januar 2016 wurden n=93 PatientInnen mit unkomplizierter Malaria rekrutiert, von denen 69 bezüglich des primären Endpunktes an T14 evaluierbar waren. Sechs PatientInnen (9 %) erfüllten die Kriterien einer verzögerten Hämolyse. Hb-Abfälle nach der Therapie wurden nicht beobachtet (kompensierte Hämolyse). Bei 76 % der Studien-PatientInnen bestand am Screeningtag eine mittlere bis schwere Anämie, an T14 wurde bei keinem der PatientInnen eine schwere Anämie beobachtet. Risikofaktoren wie Alter, initiale Parasitämie, prätherapeutischer Hb-Wert und das Therapieregime (ACT vs. Fospip) zeigten keine Assoziation mit dem Auftreten einer verzögerten Hämolyse. Es wurde eine signifikante Korrelation zwischen der Parasitämie und dem Auftreten von oie nach Therapie festgestellt, jedoch nicht zwischen dem Auftreten von oie und einer Hämolyse bzw. Hb-Veränderungen. Der vorpublizierte oie-Schwellenwert als Risikofaktor für das Auftreten einer PADH (0,18/pL) [5] wurde von einer Patientin überschritten, die keine Hämolyse zeigte.
Recent reports suggest that a substantial proportion of patients treated with artemisinin drugs for severe malaria experience delayed hemolytic reactions exceeding the hemolysis attributable to malaria [1,2]. Delayed hemolysis occurs two to six weeks after antimalarial treatment [3]. So far, no deaths have been attributed to post-artemisinin delayed hemolysis (PADH), yet a nadir in hemoglobin (Hb) as low as 2.8 g/dL was reported in an African child with PADH [4]. PADH is linked to the destruction of circulating once-infected erythrocytes (oie) from which parasites have been removed by the process of “pitting” in the spleen after artemisinin treatment [5]. As the incidence of uncomplicated malaria exceeds that of severe malaria by far, our study aimed to observe the incidence of delayed hemolysis in uncomplicated malaria after oral Artemisinin-based combination therapy (ACT). Only few studies have described hemoglobin declines in patients with uncomplicated malaria after ACT. The overall incidence was under 10% [6,7,11]. With a very sensitive definition of hemolysis 40% of patients with imported malaria presented hemolysis after oral ACT in another study [9]. In our study delayed hemolysis was defined as low haptoglobin and increased lactate dehydrogenase level on day 14. During March 2015 and January 2016 n=93 patients with uncomplicated malaria were recruited in Gabon. Patients were treated with ACTs according to local recommendations. At the same time a phase-2-study for Fosmidomycin-Piperaquine (Fospip) as Non-ACT for uncomplicated malaria was conducted. Patients recruited until January 2016 were also recruited within our study. Six of 69 patients (9 %) met the criteria of delayed hemolysis, yet none of them exhibited a decline in hemoglobin levels, indicating compensated hemolysis. In 76 % of the study-population moderate to severe anemia was observed during screening, but no severe anemia was observed on day 14. Risk factors such as age, parasitemia, pre-treatment Hb-levels and treatment regimen (ACT vs. Fospip) did not show any significant association with the occurrence of hemolysis. A significant correlation was seen between the initial parasitemia level and occurrence of oie, but there was no significant correlation between oie-level and occurrence of delayed hemolysis or decline in Hb after treatment. The pre-published threshold of oie (0.18/pL) [5] for PADH was exceeded only by one patient, who did not present delayed hemolysis.
