Ziele Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist pathophysiologisch insbesondere durch zwei Aspekte gekennzeichnet: eine deutliche Typ I Interferonsignatur sowie gestörte B-zelluläre Funktionen und Interaktionen. Die Verknüpfungen und Schaltstellen dieser beiden Aspekte sind noch weitestgehend unerforscht. Der korrespondierende Januskinase (JAK) – Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)-Signalweg kann durch Typ I – III Interferon aktiviert werden und stellt somit potentiell einen therapeutischen Angriffspunkt dar. In dieser Arbeit wurde die basale STAT1- und STAT3-Protein-Expression sowie die Phosphorylierung bzw. Aktivierung von Lupus-B-Zellen und Veränderungen nach Stimulation mit Typ I und II Interferon (IFN) im Vergleich zu anderen Autoimmunerkrankungen sowie gesunden Probanden untersucht.
Methodik STAT1, pSTAT1, STAT3, pSTAT3 in B- und T-Lymphozyten aus Blutproben von 21 gesunden Probanden (HD), 10 Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA), 7 mit Primärem Sjögren-Syndrom (pSS) und 22 mit SLE wurden durchflusszytometrisch analysiert. Zusätzlich wurden STAT1- und STAT3-Expression und Phosphorylierung in peripheren mononukleären Zellen (PBMCs) vor und nach Inkubation mit Typ I und II IFN untersucht.
Ergebnisse B- und T-Zellen von Patienten mit SLE zeigen signifikant erhöhte intrazelluläre Spiegel von STAT1, während die basale Phosphorylierung bzw. Aktivierung weitestgehend unverändert scheint. Diese Unterschiede korrelieren mit dem Systemic Lupus Erythematosus Disease Index 2000 (SLEDAI-2K) und Siglec-1 (CD169), einem auf CD14+ Monozyten exprimierten Biomarker für Lupusaktivität und Interferonsignatur. Nach Stimulation mit IFNα zeigt sich im Vergleich mit HDs eine gesteigerte STAT1-Phosphorylierung in Plasmablasten von Lupuspatienten, sowie selbiges Phänomen für SLE-Monozyten unter Einfluss von IFNγ.
Zusammenfassung Die Entdeckung dieser erhöhten STAT1-Expression durch erhöhte Transkription in B-Zellen von Patienten mit SLE zeigt Schnittstellen zweier relevanter pathophysiologischer Ansätze auf. Die bereits bekannte gesteigerte Interferonsignatur bei Lupus, sowie gestörte B-zelluläre Funktionen bzw. Interaktionen scheinen somit in Zusammenhang zu stehen. Daraus ergeben sich vielversprechende Möglichkeiten für pharmakologische Ansätze, die darauf abzielen, IFN- und JAK-STAT-Signalwege zu modulieren bzw. zu hemmen und somit letztendlich auch B-Zellfunktion und Plasmazellhyperaktivität einschließlich Krankheitsaktivität zu beeinflussen.
Objectives Systemic lupus erythematosus (SLE) is characterized by two pathogenic key features: type I interferon (IFN) and B cell abnormalities. How these signatures are interrelated is not known. Type I-III IFN trigger activation of Janus kinase (JAK) – signal transducer and activator of transcription (STAT). JAK-STAT inhibition is an attractive therapeutic possibility for SLE. STAT1 and STAT3 expression and phosphorylation at baseline and after IFN type I and II stimulation in B cell subpopulations of SLE patients was assessed and compared to other autoimmune diseases and healthy controls (HD) and related to disease activity. Methods Expression of STAT1, pSTAT1, STAT3 and pSTAT3 in B and T-cells of 21 HD, 10 rheumatoid arthritis (RA), 7 primary Sjögren’s (pSS) and 22 SLE patients was analyzed by flow cytometry. STAT1 and STAT3 expression and phosphorylation in PBMCs of SLE patients and HD after IFNα and IFNγ incubation were further investigated. Results SLE patients showed substantially higher STAT1 but not pSTAT1 in all B and T cell subsets. Increased STAT1 expression in B cell subsets correlated significantly with SLEDAI-2K and Siglec-1 on monocytes, a type I IFN marker. STAT1 activation in plasmablasts was IFNα dependent while monocytes exhibited dependence on IFNγ. Conclusion Enhanced expression of STAT1 by B cells is apparently related to increased transcriptional activity and candidates as key node of two immunopathogenic features (type I IFN and B cells) related to important signaling pathways and lupus activity. We show that STAT1 is activated upon IFNα exposure in SLE plasmablasts. Thus, JAK inhibitors, targeting JAK-STAT pathways, hold promise to block STAT1 expression and control plasmablast induction in SLE. (Original Abstract modifiziert aus Aue et al, Rheumatology 2020) [1]
