Hintergrund: Ein klinisch isoliertes Syndrom (clinically isolated syndrome, CIS) stellt die klinische Erstmanifestation einer entzündlich-demyelinisierenden Erkrankung dar, welche bei manchen Patientinnen und Patienten in das Vollbild einer schubförmigen Multiplen Sklerose (MS) übergehen kann. Bei einem CIS und einer MS findet sich sehr häufig eine intrathekale Synthese von Immunglobulin (Ig)G, welche einerseits qualitativ in Form oligoklonaler IgG-Banden (OKB), andererseits quantitativ mithilfe der sogenannten Reiberdiagramme nachgewiesen werden kann. Während intrathekal synthetisiertes IgG neben einem jungen Alter bei Symptombeginn und einer hohen Anzahl an Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) ein gut untersuchter Risikofaktor für die Konversion von CIS zu MS darstellt, ist die Studienlage zu intrathekal synthetisiertem IgM uneindeutig. Vorangehende Studien zeigten jedoch Hinweise auf einen aggressiveren Krankheitsverlauf und ein höheres Konversionsrisiko. Ziel: Ziel dieser Untersuchung war es, eine intrathekale IgM-Synthese als unabhängigen Risikofaktor für die Konversion von CIS zu MS zu evaluieren. Außerdem sollte eine mögliche Assoziation einer intrathekalen IgM-Synthese mit demographischen, radiologischen und Liquorbefunden untersucht werden. Methoden: Liquorparameter, inklusive OKB und einer intrathekalen IgG- und IgM-Synthese im Reiberdiagramm von 150 Patientinnen und Patienten mit CIS oder mit früher MS aus der Berliner CIS-Kohortenstudie wurden erfasst und mit demographischen und MR-tomographischen Parametern korreliert. Des Weiteren wurde mittels Cox-Regressionsanalysen eine intrathekale IgM-Synthese als Risikofaktor für die Konversion von einem CIS in eine MS im Vergleich zu bereits bekannten Risikofaktoren für eine Konversion untersucht. Ergebnisse: OKB konnten bei 86.6% der Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer nachgewiesen werden. Eine intrathekale IgG-Synthese bestand bei 46.5%, eine IgM-Synthese bei 23.2%. Patientinnen und Patienten mit einem CIS und Nachweis einer intrathekalen IgM-Synthese waren im Median fünf Jahre jünger als CIS-Patientinnen und -Patienten ohne intrathekale IgM-Synthese (27 bzw. 32 Jahre, p=0.009). Des Weiteren hatten Patientinnen und Patienten mit einer intrathekalen IgM-Synthese signifikant häufiger infratentorielle Läsionen in der MRT (56.3% bzw. 33.3%; OR [95% CI] 2.58 [1.13–5.93]). Sowohl in der univariaten als auch in der multivariablen Cox-Regressionsanalyse war eine intrathekale IgM-Synthese stark assoziiert mit der Konversion von CIS zu MS (multivariable Regression: HR [95% CI] 3.05 [1.45-6.44], p=0.003). In die multivariable Analyse eingeschlossen wurden unter anderem Alter (0.96 [0.93-1.00], p=0.059), OKB (0.92 [0.33-2.61], p=0.879), intrathekale IgG-Synthese (0.98 [0.48-1.99], p=0.947), sowie der radiologische Nachweis einer räumlichen Dissemination (2.63 [1.11-6.22], p=0.028). Schlussfolgerung: Eine intrathekale IgM-Synthese ist ein bedeutsamer unabhängiger Risikofaktor für die Konversion eines CIS in eine MS, welcher zukünftig in die individuelle Beratung sowie therapeutische Entscheidungen bei Patientinnen und Patienten mit einem CIS mit einbezogen werden könnte.
Background: A clinically isolated syndrome (CIS) is the first manifestation of an inflammatory demyelinating disease, which in some patients can progress to multiple sclerosis (MS). An intrathecal synthesis of immunoglobulin (Ig)G is a characteristic finding in patients with a CIS or MS. It can be detected either qualitatively by oligoclonal bands (OCB) or quantitatively by calculating the fraction of intrathecally synthesised IgG with formulas described by Reiber. In addition to a younger age and a high number of intracerebral lesions, intrathecal IgG synthesis is a well-known risk factor for conversion from CIS to MS. In contrast, the predictive role of intrathecally synthesised IgM has been less clear. However, recent studies suggested intrathecal IgM production to be associated with a more aggressive course of disease and a higher risk of conversion. Objective: To evaluate intrathecal IgM synthesis as an independent risk factor for conversion from CIS to MS and to investigate a possible association between intrathecal IgM production and demographic, radiologic, and cerebrospinal fluid findings. Methods: We recorded OCB, an intrathecal IgG and IgM production, and other CSF parameters of 150 patients with CIS or early MS who participate in the Berlin CIS-cohort and correlated the data with demographic and radiologic parameters. Using Cox-regression models we evaluated intrathecal IgM production as a risk factor for conversion from CIS to MS according to McDonald criteria 2010 compared to other risk factors. Results: OCB were detected in 86.6%, an intrathecal IgG production was observed in 46.5% and an intrathecal IgM synthesis in 23.2% of all patients. Patients with a CIS and an intrathecal IgM synthesis were on average five years younger at symptom onset than patients without an intrathecal IgM production (27 vs. 32 years, p=0.009). Furthermore, patients with an intrathecal IgM production had more frequently infratentorial lesions on MRI (56.3% vs. 33.3%; OR [95% CI] 2.58 [1.13–5.93]). In univariate and in multivariable Cox regression analyses intrathecal IgM production was strongly associated with conversion to MS (multivariable analysis: HR [95% CI] 3.05 [1.45-6.44], p=0.003). Among the variables included in the multivariable model were age (0.96 [0.93-1.00], p=0.059), OCB (0.92 [0.33-2.61], p=0.879), calculated IgG production (0.98 [0.48-1.99], p=0.947) and radiologic evidence of dissemination in space (2.63 [1.11-6.22], p=0.028). Conclusion: Intrathecal IgM production is a meaningful, independent risk factor for conversion from CIS to MS. Thus, it could be taken into account for individualised counselling and therapeutic decision in patients with a CIS.
