Einleitung Trotz der Fortschritte in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms (MBC) ist es aufgrund der Häufigkeit und der weiterhin eingeschränkten Prognose von großer Bedeutung, neue wirksame Therapiemöglichkeiten zu entwickeln. Präklinische Daten zeigen einen synergistischen Antitumoreffekt der Kombination von mammalian target of rapamycin (mTOR)-Inhibitoren mit Platinderivaten. Everolimus in Kombination mit Carboplatin stellt, wie sich bereits durch den vorhergehenden Phase-I-Teil der Studie abzeichnete, möglicherweise eine wirksame und gut verträgliche Therapieoption des MBC dar, die nun im Rahmen des vorliegenden, vorgeplanten Phase-II-Teils weiter evaluiert wurde.
Methodik Stark vorbehandelte MBC-Patientinnen, die zuvor keine mTOR-Inhibitoren oder Platinderivate erhalten hatten, wurden mit Carboplatin area under the curve (AUC) 2 i.v. wöchentlich sowie Everolimus 10 mg/Tag p.o. in 21-Tages-Zyklen bis zum Krankheitsprogress oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität behandelt. Das Therapieansprechen wurde vor Therapiebeginn sowie nach jedem zweiten Therapiezyklus anhand der response evaluation criteria in solid tumors (RECIST), Version 1.0 evaluiert. Unerwünschte Nebenwirkungen und Toxizitäten wurden kontinuierlich erfasst und anhand der common toxicity criteria of adverse events (CTCAE), Version 3.0 graduiert. Die statistische Analyse wurde deskriptiv durchgeführt.
Ergebnisse Die Studie wurde nach Einschluss von 11 Patientinnen, die zuvor im Median drei unterschiedliche Chemotherapien (Range 2-8) erhalten hatten und mit Anthrazyklinen und Taxanen vorbehandelt waren, aufgrund von zulassungsbedingten Rekrutierungsschwierigkeiten vorzeitig beendet. Die Ansprechraten waren limitiert (zweimal stable disease (SD), neunmal progressive disease (PD)), was in einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 1,9 Monaten (Range 1,1-5,5 Monate) und einem medianen Gesamtüberleben (OS) von 11,5 Monaten (Range 2,7-28,9 Monate) resultierte. Eine zusätzliche Auswertung zusammen mit Patientinnen des Phase-I-Teils, die mit der äquivalenten Dosis des Phase-II-Teils behandelt wurden, steigerte die Patientinnenzahl auf 17. Von den zusätzlichen sechs Patientinnen hatten drei eine SD und drei eine PD, was in der kombinierten Auswertung ein medianes PFS von 2,1 Monaten (Range 1,1-12 Monate) und OS von 11,3 Monaten (Range 2,7-28,9 Monate) ergab. Die häufigsten Toxizitäten CTC-Grad 3/4 waren Leukopenien und Thrombopenien. Aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen, zumeist Hämatotoxizität, wurde bei acht Patientinnen die Therapie unterbrochen und bei drei Patientinnen protokollgerecht die Dosis reduziert.
Diskussion Am ehesten aufgrund der intensiven Vorbehandlung der Patientinnen waren die Ansprechraten sowie das mediane PFS und OS limitiert, mit einer im Verhältnis dazu relativ hohen Toxizität. Eine sichere Aussage hinsichtlich der Effektivität war aufgrund der geringen Patientinnenzahl nicht möglich. Es erscheint, auch in Zusammenschau mit vorhandener Literatur, dennoch lohnend, die Kombinationstherapie in einem modifizierten Setting mit weniger stark vorbehandelten Patientinnen und unter Berücksichtigung molekularer Subtypen, insbesondere triple-negative Mammakarzinome (TNBC), weiter zu untersuchen.
Despite progress in the treatment of metastatic breast cancer (MBC) it is important to develop new treatment options, regarding the frequency and limited prognosis. Preclinical data show a synergistical antitumor efficacy when combining mammalian target of rapamycin (mTOR)-inhibitors with platinum derivates. Everolimus in combination with carboplatin might be an effective and well-tolerated therapeutic option for the treatment of MBC, as also suggested by the previously conducted phase-I-part of the study. The preplanned phase-II-part was designed to further evaluate the efficacy and toxicity. Methods Heavily pre-treated MBC patients, who did not receive mTOR-inhibitors or platinum derivates previously, were treated with carboplatin area under the curve (AUC) 2 i.v. weekly and Everolimus 10 mg/day p.o. in 21-days-cycles until progression or unacceptable toxicity. Tumor response was assessed using the response evaluation criteria in solid tumors (RECIST), version 1.0 at baseline and after every second cycle. Adverse events and toxicity were evaluated continuously and graded using the common toxicity criteria of adverse events (CTCAE), version 3.0. The statistical analysis was descriptive. Results The study was terminated prematurely after including 11 patients due to deferred recruitment. They had received a median of three prior chemotherapies (range 2-8) and were pretreated with anthracyclines and taxanes. Response rates were limited (two times stable disease (SD), nine times progressive disease (PD)), translating into a median progression free survival (PFS) of 1.9 months (Range 1.1-5.5 months) and a median overall survival (OS) of 11.5 months (range 2.7-28.9 months). An additional evaluation including the patients of the phase-I-part treated with dose-level IV (equals dose in phase-II-part) increased the number of patients to 17. Of the additional six patients three had a SD and three a PD, what added up to a median PFS of 2.1 months (range 1.1-12 months) and an OS of 11.3 months (range 2.7-28.9 months) in the combined analysis. The most frequent grade 3/4 toxicities were leucopenia and thrombocytopenia. Due to adverse events, mostly haematotoxicity, therapy was interrupted in eight and dose reductions were administered in three patients. Conclusion Most likely due to heavy pre-treatment, response rates and median PFS and OS were limited, with comparatively high toxicity levels. Based on this study it was impossible to draw a conclusion regarding the efficacy. Nevertheless, also considering available literature, it might be worthwhile to further investigate the combination therapy in a modified setting with less heavily pre-treated patients and concerning molecular subtypes, especially triple-negative breast cancer (TNBC).
