Eine zunehmende Anzahl an Studien weist auf eine bedeutende Rolle von mesenterialem Fettgewebe in der Pathophysiologie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, insbesondere beim Morbus Crohn, hin. Beim Morbus Crohn hypertrophiert das mesenteriale Fettgewebe im Bereich entzündeter Dünndarmabschnitte und umschließt diese als sogenanntes „Creeping Fat“. Die genaue Bedeutung des mesenterialen Fettgewebes für die intestinale Inflammation ist jedoch noch nicht genau geklärt. Allerdings können verstärkt sekretierte Adipokine wie Leptin oder Adiponektin im Tierversuch und in vitro immunmodulatorische Effekte ausüben. Für den Menschen gibt es allerdings keine Daten zur in vivo Wirkung dieser Adipokine im Rahmen von intestinaler Inflammation. Im Rahmen dieser Arbeit beschreiben wir nun den nach unserem Wissen einzig bekannten Fall eines Patienten mit der Kombination aus einer erworbenen generalisierten Lipodystrophie und einem Morbus Crohn (AGLCD), wobei die generalisierte Lipodystrophie ein äußerst seltenes Krankheitsbild darstellt. Die generalisierte Lipodystrophie stellt eine der sehr wenigen Indikationen für eine Leptin-Substitution dar. Wir haben die Effekte der Therapie mit rekombinantem N-Methionylleptin (rLeptin) auf das Immunsystem und die intestinale Inflammation in diesem Patienten tiefgehend mittels Massen- und Durchflusszytometrie, funktionellen sowie metabolischen Analysen untersucht und dessen Immunphänotyp mit dem von gesunden Kontrollen und Morbus Crohn-Patienten verglichen. In dem hier untersuchten Patienten mit AGLCD zeigten sich vor rLeptin-Therapie ein klinisch aktiver Morbus Crohn, ein absoluter Leptinmangel und im Vergleich mit den Kontrollgruppen eine vergleichbare bis leicht reduzierte Tumornekrosefaktor-α- (TNFα) und Interferon-γ-Produktion in mononukleären Zellen des peripheren Bluts sowie ein distinkter Immunphänotyp. Nach rLeptin-Substitution kam es zu einer Verschlechterung des Morbus Crohn sowie nach einer notwendigen Darmresektion zu zügig wieder aufflammender intestinaler Inflammation, wobei sich ex vivo eine gesteigerte TNFα-Produktion in T-Zellen und Monozyten, Änderungen des Immunphänotyps und experimentell Veränderungen im Immunzellmetabolismus nachweisen ließen. Nach Beginn einer anti-TNFα-Therapie mit Adalimumab stellte sich eine endoskopische und klinische Remission ein. Zusammenfassend demonstriert diese Studie in Einklang mit früheren in vitro Daten und Ergebnissen aus Tierversuchen erstmals in vivo im Menschen proinflammatorische Effekte von Leptin beim Morbus Crohn. Neben der Induktion von TNFα übt Leptin auch im Menschen weitere pleiotrope Effekte auf Phänotyp, Funktion und Metabolismus von Immunzellen aus.
A growing number of studies suggest a critical role for mesenteric adipose tissue in the pathophysiology of inflammatory bowel disease, especially in Crohn’s disease. In Crohn’s disease hypertrophic mesenteric adipose tissue encloses the inflamed small-intestinal segments as so called “creeping fat”. So far, the exact significance of mesenteric adipose tissue in intestinal inflammation remains to be elucidated. An increased release of adipokines like leptin and adiponectin, though, has been shown to exert immunomodulatory effects in animal models and in vitro. However, in vivo data from humans regarding the role of these adipokines in intestinal inflammation has not yet been published. Here we describe the, to our knowledge, first known case of a patient suffering from acquired generalized lipodystrophy and combined Crohn’s disease (AGLCD), with generalized lipodystrophy being an extremely rare disease and one of the very few indications for leptin substitution. We investigated the effects of treatment with recombinant N-methionylleptin (rLeptin) on the immune system and on intestinal inflammation in the AGLCD patient by deep immune-profiling using mass and flow cytometry as well as functional and metabolic analyses, while also comparing the observed immune phenotype with that of healthy controls and Crohn’s disease patients. Before rLeptin treatment, the AGLCD patient presented with active Crohn’s disease, an absolute lack of serum leptin, normal to slightly lowered levels of tumor necrosis factor α (TNFα) and interferon γ production in peripheral blood mononuclear cells in comparison with the control groups and with a distinct immune phenotype. Treatment with rLeptin led to an aggravation of Crohn’s disease and to an early recurrence of intestinal inflammation following an ileocolic resection, which was accompanied by increased ex vivo TNFα production by T cells and monocytes, changes in the immune phenotype and altered immune cell metabolism in in vitro experiments. Subsequent initiation of anti-TNFα therapy with adalimumab resulted in endoscopic and clinical remission. In line with previous in vitro and animal studies, this work provides the first human in vivo data on the pro-inflammatory effects of leptin in Crohn’s disease. Aside from an induction of TNFα, leptin exerts further pleiotropic effects on immune cell phenotype, function and metabolism.
