Einleitung: Pathophysiologische Grundlage des Multiplen Myeloms ist die Proliferation klonaler Plasmazellen, welche ein monoklonales, zumeist funktionsloses Immunglobulin produzieren. Neben hyperdiploiden Veränderungen spielen sogenannte IGH-Translokationen eine wesentliche Rolle in der Pathogenese. Im Fall der Translokation t(11;14) kommt es hierdurch zu einer erhöhten Expression des Proteins Cyclin D1, eine Veränderung die auch eine Vielzahl anderer maligner Tumore betrifft. Das menschliche CCND1-Gen, welches für Cyclin D1 kodiert, weist mehrere Polymorphismen auf, deren Bedeutung für die Tumorgenese noch weitgehend unverstanden sind. Aufgrund von beschriebenen Assoziationen mit verschiedenen Tumorentitäten hat der Polymorphismus G870A besondere Aufmerksamkeit erhalten. Das Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung des Polymorphismus G870A in Myelompatienten vor dem Hintergrund klinischer und prognostischer Merkmale. Zudem wurde ein möglicher Einfluss durch Veränderung des Polymorphismus nach allogener Stammzelltransplantation untersucht.
Methodik: Im Rahmen dieser Arbeit wurden Daten von 200 Myelompatienten ausgewertet, welche im Zeitraum zwischen 1992 und 2017 an der Charité behandelt wurden. Aus Knochenmark- und peripheren Blutproben der Patienten sowie gesunder Stammzellspender wurde mittels PCR und Elektrophorese der Polymorphismus G870A bestimmt und die Patienten daraufhin in Gruppen entsprechend des Genotyps (GG, AA, AG) eingeteilt. Die statistischen Methoden wurden entsprechend Stichprobenverteilung ausgewählt und mit SPSS ausgewertet (Signifikanzniveau p<0,05).
Ergebnisse: Die Verteilung der Genotypen im untersuchten Patientenkollektiv betrug 30,5 % für GG, 10,5 % für AA und 59,5 % für AG. Für Gruppe GG ergab sich mit 29,2 % ein häufigeres Vorhandensein von t(11;14) im Vergleich zur Gesamtheit der Patienten (17,5 %), die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch signifikant (p=0,031). Im Vergleich der Gruppen zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens zwischen Gruppe AA und Gruppe AG (p= 0,044), die Sterblichkeit in Gruppe AA lag mit 55,0 % deutlich über den Gruppen AG (22,7 %) und GG (18,0 %). Weitere Unterschiede in klinischen Merkmalen und Verlaufsparametern zwischen den Gruppen erwiesen sich als statistisch nicht signifikant.
Schlussfolgerung: Die Beobachtung einer Assoziation zwischen Allelvariante G und dem Vorhandensein von t(11;14) steht im Einklang mit publizierten Forschungsergebnissen. In dieser Arbeit wurde ein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den Genotypen AA und AG gesehen. Eine hieraus abzuleitende mögliche Hypothese ist der positive Einfluss der Allelvariante G auf das Überleben von Myelompatienten. Diese Beobachtung stellt einen interessanten Ansatz für weitere Untersuchungen in einem größeren Patientenkollektiv dar. Auch die Bedeutung des Expressionsniveaus von Cyclin D1, welches unter anderem durch t(11;14) beeinflusst wird, für den klinischen Verlauf von Myelompatienten bedarf weiterer Forschung.
Introduction: The pathophysiological basis of Multiple Myeloma is the proliferation of clonal plasma cells, which produce a monoclonal, mostly non-functional immunoglobulin. In addition to hyperdiploid changes, so-called IGH translocation play an important role in the pathogenesis. In the case of translocation t(11;14), this leads to an increased expression of the protein cyclin D1, a change that affects a large number of malignant tumors. The human CCND1 gene, which codes for cyclin D1, exhibits various polymorphisms whose significance for tumorigeneses is still largely unknown. Due to described associations with different tumor entities, the G870A polymorphism has received special attention. The aim of this work is to investigate this polymorphism in patients with Multiple Myeloma against the background of clinical and prognostic characteristics. In addition, a possible influence of changing genotypes through allogeneic stem cell transplantation was investigated.
Methodology: In the course of this work, data from 200 patients with Multiple Myeloma treated at Charité hospital between 1992 and 2017 were evaluated. The polymorphism G870A was determined by PCR and electrophoresis from bone marrow and peripheral blood samples of patients and healthy stem cell donors. The patients were then divided into groups according to genotype (GG, AA, AG). Statistical evaluation was done with SPSS (significance level p<0.05).
Results: The distribution of genotypes within our patient collective was 30.5% for GG, 10.5% for AA and 59.5% for AG. Presence of translocation t(11;14) was greater in group GG (29.2%) compared to the entirety of patients (17.5%) with differences between the groups being statistically significant (p=0.031). A comparison of the groups showed a statistically significant difference in overall survival between group AA and group AG (p=0.044), the mortality in group AA was 55.0% compared to 22.7% in group AG and 18.0% in group GG. Other differences in clinical features and course parameters between the groups were not statistically significant. Conclusion: The observed association between allele variant G and the presence of t(11;14) is consistent with published research results. The statistically significant difference in overall survival between genotypes AA and AG seen here allows for the hypothesis of allele variant G having a positive influence on survival in Multiple Myeloma. This observation represents an interesting approach for future investigations within a larger patient collective. Further research is also required to investigate the significance of cyclin D1 expression levels, being partly regulated through t(11;14), for the clinical course of patients with Multiple Myeloma.
