Einleitung: Die Interaktion zwischen Immunsystem und Tumorgewebe sowie dessen prognostische Bedeutung gewinnt bei Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs und des Magens (AGÖ/M) zunehmend an Bedeutung. Diese Studie analysiert zum ersten Mal die prognostischen Auswirkungen von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TILs) und Checkpoint-Inhibitoren in einer großen kaukasischen Kohorte bei Patienten mit AGÖ/ M. Methoden: Es wurden Gewebeproben von 438 neoadjuvant unbehandelten Patienten mit AGÖ/M, die zwischen 1992 und 2004 primär operativ therapiert wurden, in einem Tissue Micro Array (TMA) untersucht. TMAs wurden mit Antikörpern gegen menschliches CD3, CD4, CD8, PD-1 und PD-L1 angefärbt und die Häufigkeit von TILs pro 1 mm² Tumorgewebe bestimmt. Anschließend wurde das Ausmaß der Lymphozyteninfiltration mit dem Gesamtüberleben der Patienten korreliert. Ergebnisse: Eine hohe Infiltration mit Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (CD3+, CD4+ oder CD8+ TILs) stellte sich als prognostischer Marker für ein erhöhtes Gesamtüberleben von AGÖ/M-Patienten im Vergleich zu Personen mit niedriger T-Zellzahl (CD3: 106.04 Monate vs. 64.38 Monate; p = 0.002; CD4: 116.92 Monate vs. 56.36 Monate; p <0,001; CD8: 101.53 Monate vs. 67.34 Monate; p = 0.016) dar. Eine hohe Infiltration mit CD3+- Lymphozyten war in der multivariaten Analyse mit einem erhöhten Überleben assoziiert (HR: 0.326; p = 0.023). Subgruppenanalysen ergaben, dass das Tumorstadium und der CD3+ TIL-Zustand stark korrelierten und als prognostischer Marker für das klinische Outcome von AGÖ/M-Patienten dienen könnte. (CD3 * UICC: HR: 1.949; p = 0.004). Dabei war das prognostische Potenzial einer hohen Infiltration mit CD3+ TILs auf frühe Tumorstadien beschränkt und nur vorhanden, solang TILs kein PD-1 exprimierten. Schlussfolgerungen: Eine hohe Infiltration von Tumorgewebe mit CD3+ Lymphozyten war mit einem erhöhten Überleben von AGÖ/M- Patienten verbunden. Subgruppenanalysen zeigen, dass die TIL-abhängige Immunantwort gegen den Tumor nur bei Magenkrebspatienten in frühen Krankheitsstadien wirksam ist und in späteren Krankheitsstadien vermutlich aufgrund einer erhöhten Expression des T-Zell-Erschöpfungsmarkers PD-1 unwirksam wird.
The interaction between the immune system and tumor tissue and its impact on prognosis in patients with adenocarcinoma of the gastroesophageal junction and stomach (AGE/S) is provoking increasing interest. This study analyzes for the first time the prognostic impact of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) and checkpoint inhibitors in a large Caucasian cohort in patients with AGE/S. Methods: Tissue samples from 438 therapy naïve patients with AGE/S undergoing surgery between 1992 and 2004, were studied in a tissue micro array (TMA). TMAs were stained with antibodies against human CD3, CD4, CD8, PD-1 and PD-L1 and the abundancy of Tils was determined per 1mm² tumor tissue. Subsequently, the amount of lymphocyte infiltration was correlated to the overall survival of patients. Results: High infiltration with tumor infiltrating lymphocytes (CD3+, CD4+ or CD8+ TILs) was a prognostic marker for an increased overall survival of AGE/S patients when compared to individuals with low T cell count (CD3: 106.04 months vs. 64.38 months; p=0.002; CD4: 116.92 months vs. 56.36 months; p<0.001; CD8: 101.53 months vs. 67.34 months; p=0.016). High infiltration with CD3+ lymphocytes was associated with an increased survival in multivariate analysis (HR: 0.326; p=0.023). Subgroup analyses revealed that the tumor stage and CD3+ TIL state were correlating strongly and could serve as a prognostic marker for the clinical outcome of AGE/S patients. (CD3*UICC: HR: 1.949; p=0.004). Thereby, the prognostic potential of a high infiltration with CD3+ TILs was limited to early stages of disease as long as TILs did not express PD-1. Conclusions: High infiltration of tumor tissue with CD3+ lymphocytes was associated with an increased survival of AGE/S patients. Subgroup analyses indicate that TILdependent anti-tumor immune response is only effective in gastric cancer patients in early stages of disease and become ineffective in later stages of disease due to an increased expression of the T cell exhaustion marker PD-1.
