Zusammenfassung: Zielsetzung dieser retrospektiven Studie ist, die Auswirkungen einzelner Medika-mentengruppen der mütterlichen kombinierten antiretroviralen Therapie (cART) HIV-infizierter Frauen während der Schwangerschaft auf den Bilirubinmetabolismus von Neugeborenen und Säuglingen in den ersten zwölf Lebenswochen zu unter-suchen.
Methoden: Hierzu wurden erstmals die Bilirubinkonzentrationsmessungen über einen Zeit-raum von drei Monaten an einer Kohorte von HIV- und cART-exponierten und nicht gestillten Neugeborenen und Säuglingen herangezogen. Berücksichtigt wurden nicht HIV-infizierte Neugeborene HIV-1-infizierter Mütter, die im Zeitraum vom 01.01.2005 bis zum 29.07.2017 in der HIV-Kindertagesklinik der Charité, Campus Virchow Klinikum, vorstellig wurden und deren Mütter während der aktuellen Schwangerschaft präpartal zuverlässig mindestens über drei Wochen eine cART eingenommen hatten. Insgesamt wurden 506 HIV- und cART-exponierte nicht infi-zierte Neugeborene untersucht. Die Bilirubinkonzentrationsmessungen fanden in der 1.,2.,4.,6. und 12. Lebenswoche statt. Besonderes Augenmerk lag dabei auf dem Protease-Inhibitor Atazanavir (n=120) und den Integrase-Inhibitoren Raltegravir und Dolutegravir (n=32) im Vergleich zu einer Kontroll-Gruppe aus cART-Regimen ohne die genannten antiretroviralen Me-dikamente (n=354). Die Beurteilung der Bilirubinkonzentrationen erfolgte unter Berücksichtigung der Verteilung und Analyse der publizierten potentiellen Einflussfaktoren auf den Bili-rubinmetabolismus zwischen den unterschiedlichen cART-Regimen.
Ergebnisse: Die Bilirubinkonzentrationen der vorliegenden nicht gestillten Studienpopulation sind in den ersten vier Lebenswochen niedriger als im Vergleich zu publizierten Daten von gestillten Kindern ohne eine HIV- oder cART-Exposition. In keinem Fall liegt eine neurotoxische Hyperbilirubinämien vor. Zwischen den einzelnen cART-Gruppen bestehen signifikante Unterschiede be-züglich der Höhe der Bilirubinkonzentrationen. Die Atazanavir-exponierten Neuge-borenen zeigen in der ersten Lebenswoche und die Integrase-Inhibitor-exponierten Kinder bis zu sechs Wochen nach Geburt höhere Bilirubinkonzentrationen jeweils im Vergleich zur Kontroll-Gruppe. Die Ergebnisse sind mit Ausnahme des Alters der Mutter bei Entbindung und des Geburtsmodus bezüglich der nicht medikamentösen Risikofaktoren mit den ande-ren Studien an gesunden Kindern vergleichbar. Höhere Bilirubinkonzentrationen werden gemessen für die nicht medikamentösen Einflussfaktoren wie Gestationsalter unter 37+0 SSW, Gestationsdiabetes, kaukasi-sche Ethnizität, APGAR-Score 5-8 Punkte nach 5 Minuten, Primipara, männliches Geschlecht, Kaiserschnittgeburten sowie die postnatale Prophylaxegruppe (10 Tage Zidovudin intravenös) im Vergleich zu den jeweiligen Komplementärgruppen.
Diskussion: Die vorliegende monozentrische Studie zeigt erstmals auf Grundlage einer großen Studienpopulation signifikante Unterschiede zwischen Integrase-Inhibitor-, Atazanavir- und Kontroll-Gruppe in Bezug auf die Bilirubinkonzentrationen bei Neugeborenen und Säuglingen. Bisher publizierten Studien erachten neurotoxi-sche Hyperbilirubinämien als Atazanavir- und Raltegravir- assoziierte Risiken für möglich, die Bilirubinkonzentrationen der vorliegenden Studie sind jedoch bei allen cART-Gruppen niedriger als publizierte Daten von gestillten Neugeborenen und Säuglingen ohne cART-Exposition. Daher ist eine intrauterine Integrase-Inhibitor- oder Atazanavir-Exposition hinsichtlich erhöhter Bilirubinkonzentrationen der Neu-geborenen- und Säuglinge als sicher anzusehen.
Abstract The purpose of this retrospective study was to investigate the effects of different drug groups of maternal combined antiretroviral therapy (cART) of HIV-infected women dur ing pregnancy on the bilirubin metabolism of their newborns and infants during the first twelve weeks after birth. Methods We reviewed bililrubin-levels of HIV- and cART-exposed, non-infected and non-breast fed children (n=506) for twelve weeks after birth at Charité from 01/2005 to 07/2017. Only HIV-non-infected newborns of HIV-1-infected mothers were included and whose mothers had steadily taken cART prenatally for at least three weeks. Children´s Biliru bin-levels were measured 1,2,4,6 and 12 weeks after birth. We compared the protease-inhibitor Atazanavir (n=120) and the integrase-inhibitors Raltegravir or Dolutegravir (n=32) to a control group consisting of cART-regimes with out the mentioned antiretroviral drugs (n=354). The evaluation of the bilirubin-levels was carried out in consideration of the distribution and analysis of the published potential risk factors for the bilirubin metabolism between the compared cART-regimes. Results In the first four weeks of life the bilirubin-levels of the non-breastfed study population were below the published bilirubin-levels of the breastfed non-HIV or cART-exposed children. There were no cases of neurotoxic hyperbilirubinemias. Between the cART groups there were significant differences in the bilirubin-levels at different points in time. Compared to the control-group Atazanavir exposed newborns were found to have higher bilirubin-levels in the first week of life and the integrase-inhibitor-exposed infants up to six weeks of live. Apart from the age of the mother at delivery and the mode of birth, results regarding non-drug risk factors were comparable to other published studies in healthy children. Higher bilirubin-levels were measured for the non-drug risk factors such as gestational age below 37+0 weeks, gestational diabetes, Caucasian ethnicity, APGAR 5 score 5- 8 points, primipara, male gender, Caesarean section and postnatal-prophylaxis-group (10 days AZT i.v.) compared to the respective complementary-groups. Discussion and Conclusion This large single institutional study is the first to show significant differences between integrase-inhibitor, atazanavir and control cART with respect to bilirubin-levels in newborns and infants. While some previously published studies have considered possible risks for neurotoxic hyperbilirubinemia associated with Atazanavir and Raltegravir, this could not be observed in the present study. Furthermore, we could show lower bilirubin-levels in all cART-groups compared to published data from breastfed newborns and infants without cART exposure. Integrase-inhibitors and Atazanavir can therefore be considered safe during pregnancy, at least regarding their influence on the bilirubin metabolism in newborns and infants.
