Die ambulant erworbene Pneumonie (community-acquired pneumonia, CAP) stellt eine der weltweit häufigsten Infektionskrankheiten dar. Streptococcus pneumoniae ist der häufigste Erreger. Trotz Antibiotikatherapie weist die CAP-assoziierte pneumogene Sepsis eine hohe Mortalität auf. Eine unkontrollierte überschießende Immunreaktion trägt wahrscheinlich zum akuten Lungenversagen sowie zu extrapulmonalem Organversagen bei. Der Komplementfaktor C5a ist hierbei ein zentraler Entzündungsmediator. Auch in der Bedeutung des beatmungsassoziierten Lungenschadens (ventilator-induced lung injury, VILI) scheint die lokale und systemische Entzündungsreaktion eine relevante Rolle zu spielen. Sie scheint den Lungenschaden in der schweren Pneumonie zu aggravieren. In dieser Dissertation wurde die Hypothese geprüft, dass (1) C5a Spiegel in der CAP erhöht sind und (2) sich eine Neutralisierung von C5a in der schweren Pneumonie stabilisierend auf die pulmonalvaskuläre Permeabilität und darüber hinaus protektiv hinsichtlich des Auftretens von extrapulmonalem Organversagen auswirkt.
Die Spiegel von C5a wurden aus Patientenseren der PROGRESS-Studie, einer prospektiven, multizentrischen Kohortenstudie sowie im Mausmodell der Pneumokokkenpneumonie untersucht. Therapeutische Effekte der C5a Neutralisation wurden in der S. pneumoniae-induzierten pneumogenen Sepsis in C57BL/6N Mäusen und in einem murinen Modell des beatmungsassoziierten inflammatorischen Lungenschadens in der pneumogenen Sepsis analysiert.
Bei hospitalisierten Patienten mit CAP und im murinen Modell der schweren Pneumokokkenpneumonie wurden erhöhte C5a-Spiegel gemessen.
Die Neutralisation von C5a führte in beiden Tiermodellen zur Stabilisierung der pulmonalvaskulären Barrierefunktion. In der pneumogenen Sepsis reduzierte die Neutralisation von C5a das Ausmaß des Leberschadens, es kam zu weniger hepatozellulärer Apoptose und zu einer reduzierten Thrombogenität in der hepatischen Mikrozirkulation. Im VILI führte die Neutralisation von C5a ebenfalls zur Reduktion der pulmonalvaskulären Permeabilität.
C5a ist in der schweren CAP erhöht. Die Neutralisation von C5a schützte vor Lungen- und Leberschaden im murinen Pneumoniemodell. Daher könnte die Neutralisation von C5a in der schweren CAP eine vielversprechende Behandlungsstrategie sein, um den Verlauf der Erkrankung zu verbessern.
Community-acquired pneumonia is one of the most common infectious diseases worldwide. Streptococcus pneumoniae represents the most common pathogen. Despite antibiotic therapy, CAP-associated pneumogenic sepsis is characterized by a high mortality rate. An uncontrolled, overshooting immune response most likely causes lung failure and extrapulmonary organ failure. The complement factor C5a is here a major inflammatory mediator. Additionally, the local and systemic inflammatory reaction seems to play a relevant role in the development of ventilator-induced lung injury (VILI) resulting in the aggravation of severe pneumonia. Here, the hypothesis was investigated whether C5a levels are increased in CAP and whether neutralisation of C5a during severe pneumonia leads to stabilisation of the pulmonary vascular permeability and protects against extrapulmonary organ failure.
The C5a levels were evaluated in patient samples from the PROGRESS study, a prospective, multi-centered cohort study, and additionally investigated in a murine pneumococcal pneumonia model. Therapeutic effects of C5a neutralisation were examined in a model of S. pneumoniae induced pneumogenic sepsis in C57BL/6N mice as well as in a murine model of ventilator-induced lung injury during pneumogenic sepsis.
Elevated C5a levels were found in hospitalized patients with CAP and in the murine model of severe pneumococcal pneumonia. C5a neutralisation led to stabilisation of the pulmonary vascular barrier function in both animal models. During pneumogenic sepsis, C5a neutralisation reduced liver damage, with hepatocellular apoptosis and thrombogenicity in the hepatic microcirculation occuring less frequently. In addition, C5a neutralisation in the VILI model resulted in reduction of the pulmonary vascular barrier function, too.
In severe CAP, C5a levels are increased. C5a neutralisation protected against lung and liver damage in the murine model of pneumonia. Therefore, C5a neutralisation might be a promising treatment strategy in order to improve the course of severe CAP.
