Hintergrund: Nach aktuellem Forschungsstand gibt es wenig Daten zu einer verfeinerten Phänotypisierung des SCD als Prä-MCI-Risikostatus der AD-Demenz. Derartige Daten sind für AD-Präventionsstudien jedoch erforderlich. Ebenso ist die zeitliche Dynamik der Beeinträchtigung kognitiver Domänen und ADL bei der fortschreitenden AD inkonsistent und wenig bekannt. Die Dissertation zielte darauf ab, das Ausmaß geringfügiger neuropsychologischer Defizite und ihre Assoziation mit AD-Biomarkern bei Patienten mit SCD zu explorieren. Ein weiteres Ziel war es, die Kaskade von funktionellen sowie kognitiven Veränderungen vor einer kurzfristigen klinischen Verschlechterung der leichten AD-Demenz mittels lead-lag-Analyse zu untersuchen. Alle diese Ergebnisse könnten schließlich verwendet werden, um frühzeitige sekundäre bzw. tertiäre Präventionsmaßnahmen festzulegen. Methodik: Im Rahmen der DELCODE-Studie des DZNE wurde die Phänotypisierung des SCD durch zwei verschiedene multizentrische Beobachtungs- und Querschnittsstudien erforscht. Die Kohorte in jeder Studie umfasste 126 bzw. 240 Patienten mit SCD sowie 141 bzw. 209 gesunde Kontrollprobanden. Zudem wurden 65 bzw. 115 amnestische MCI- und 40 bzw. 77 AD-Demenzpatienten sowie 22 bzw. 44 erstgradige Verwandte eines AD-Demenzpatienten rekrutiert und als Vergleichsgruppen eingesetzt. Die Teilnehmer erhielten umfassende klinische und neuropsychologische Untersuchungen zusätzlich zu MRT, PET, APOE-Genotypisierung und Lumbalpunktion zur Identifizierung der AD-Pathologie im CSF. Weiterhin wurden im Rahmen der DAP-Studie des KND 164 Patienten mit leichter AD-Demenz nach 12 und 24 Monaten Follow-Up neuropsychologisch und klinisch ausführlich untersucht. Hier wurde eine lead-lag-Analyse der Veränderungen in kognitiven und funktionellen Scores durchgeführt, um die zeitliche Reihenfolge dieser Veränderungen auf einer Ordinalskala einzustufen. Ergebnisse: Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigten Patienten mit SCD in der DELCODE Studien eine geminderte aber trotzdem durchschnittliche Leistung sowohl in klassischen kognitiven und funktionellen Tests als auch in der allgemeinen und domänenspezifischen kognitiven Leistung zusätzlich zu einer größeren Häufigkeit des ApoE-ε4-Allels und der AD-Pathologie im CSF. Die Unterschiede bei allen Werten zwischen der Kontrollgruppe und der MCI-Gruppe sowie der AD-Gruppe waren wie erwartet. In der DAP-Studie wurden über 24 Monate 86 moderate AD-Demenz Progressors identifiziert. Bei diesen Patienten übertraf ein gut definiertes Set von ADL alle anderen neuropsychologischen Scores in wiederholten lead-lag-Analysen. Der TMT-A und MMSE waren in allen lead-lag-Analysen ebenso zeitlich sensitive Variablen. Schlussfolgerung: Sowohl Patienten mit SCD, die sich im AD-Kontinuum befinden, als auch Patienten mit leichter AD-Demenz, die kurzfristig ADL-Veränderung erfahren, bieten ein großes Potenzial für disease modifying Therapien bzw. klinische, soziale und bekannte pharmakologische Interventionen, die die Abhängigkeitsphase verzögern.
Background: According to the current state of research, there is little data on refined phenotyping of SCD as a pre-MCI risk status of AD dementia. However, this is required for AD prevention studies. Similarly, the temporal dynamics of cognitive and functional impairment with progressing AD are inconsistent. The dissertation aimed to explore the extent of minor neuropsychological deficits and their association with AD biomarkers in patients with SCD. Furthermore, an additional objective was to gain insight into the classical temporal cascade of specific cognitive and ADL changes before a short-term clinical worsening in mild AD dementia. Findings could be eventually used to implement early secondary or tertiary prevention measures, respectively. Method: As part of the DZNE’s DELCODE study, the SCD phenotype was investigated through two different multicentre, observational, cross-sectional studies. The cohort in each study comprised 141 and 209 cognitively unimpaired control subjects as well as 126 and 240 patients with SCD, respectively. In addition, 65 and 115 patients with amnestic MCI, 40 and 77 patients with mild AD dementia, as well as 22 and 44 first-degree relatives of patients with AD dementia, were recruited and employed as comparison groups, respectively. Participants received extensive clinical and neuropsychological assessments, MRI, PET, APOE genotyping, and lumbar puncture to determine AD pathology. Moreover, as part of the DAP study of the KND, patients with mild AD dementia were followed at 12 and 24 months. Lead-lag analysis of changes in cognitive and functional scores was performed to chronologically rank the order of these changes on an ordinal scale. Results: Compared to the control group, patients with SCD from both DELCODE studies showed slightly poorer performance on classical cognitive and functional tests as well as on global and specific cognitive domains, with all mean scores in a range considered as unimpaired. Additionally, these patients demonstrated a higher frequency of the ApoE-ε4 allele and AD pathology in the CSF. Differences in all measures between the control group and the MCI, as well as the AD groups, were as expected. In the DAP study, of 164 patients with mild AD Dementia, moderate disease progression was identified in 86 patients over 24 months. A well-defined set of ADL surpassed all neuropsychological measures in repeated lead-lag analysis in moderate progressors. The TMT-A and MMSE were also lagging variables in all lead-lag analyses. Conclusion: Patients with SCD in the AD continuum as well as patients with mild AD dementia who experience short-term changes in the ADL offer great potential for disease-modifying therapies or clinical, social, and pharmacological interventions that delay the dependency phase, respectively.
