Nuclear movements are important for multiple cellular functions and are driven by forces originating from motor proteins and cytoskeleton. During skeletal myofiber formation or regeneration, nuclei move from the center to the periphery of the myofiber for proper muscle function. Furthermore, centrally located nuclei are found in different muscle disorders. Using theoretical and experimental approaches, we demonstrate that nuclear movement to the periphery of myofibers is mediated by centripetal forces around the nucleus in combination with local changes of nuclear stiffness. The centripetal forces are generated by myofibril contraction, cross-linking and zipping around the nucleus. Local changes of nuclear stiffness are achieved by asymmetric distribution of lamin A/C. Beginning with BIN1, a gene mutated in centronuclear myopathies (CNMs), we identified the molecular cascade involved in nuclear movement to the periphery. We show that Amphipysin 2 (BIN1) is important for N-WASP recruitment which itself activates the Arp2/3 complex to induce actin polymerization. This cascade is important for nuclear movement to the periphery and transversal triad formation. This pathway is perturbed in certain patients harboring BIN1 mutations as it leads to mis-localized amphiphysin 2. Despite originating from the same pathway, peripheral nuclear movement and transversal triad formation are independent processes. An Arp2/3 complex containing Arpc5L together with γ-actin organize desmin to cross-link and zip myofibrils for nuclear movement whereas an Arp2/3 complex containing Arpc5 together with β-actin is required for transversal triad formation.
Die gerichtete Bewegung von Zellkernen ist für eine Vielzahl von zellulären Funktionen entscheidend und wird durch Kräfte, die von Motorproteinen und dem Zytoskelett erzeugt werden, angetrieben. Während der skelettalen Muskelbildung oder Regeneration, wandern die Zellkerne für den Erhalt einer korrekten Muskelfunktion vom Zentrum zur Peripherie der Muskelfaser. Zentral lokalisierte Zellkerne sind ein Merkmal verschiedener Muskelerkrankungen. Mit Hilfe theoretischer und experimenteller Methoden zeigen wir, dass die Bewegung von Zellkernen zur Peripherie der Muskelfaser durch zentripetale Kräfte um den Zellkern herum sowie durch lokale Veränderungen der Steifigkeit des Zellkerns vermittelt wird. Die zentripetalen Kräfte werden dabei durch die Kontraktion, Vernetzung und das Zusammenziehen der Myofibrillen um den Zellkern herum generiert. Lokale Veränderungen der Steifigkeit des Zellkerns werden hingegen durch asymmetrische Verteilung der Lamine A/C erzeugt. Ausgehend von BIN1, einem Gen, das in Zentronukleären Myopathien (CNMs, für engl. centronuclear myopathies) mutiert ist, haben wir die molekulare Kaskade identifiziert, die in der Bewegung des Zellkerns zur Peripherie involviert ist. Wir zeigen hier, dass Amphiphysin 2 (BIN1) entscheidend für die Rekrutierung von N-WASP ist, welches selbst den Arp2/3-Komplex zur Induktion der Aktinpolymerisation aktiviert. Diese Kaskade ist sowohl für die Bewegung des Zellkerns zur Peripherie als auch der transversalen Triadenbildung wichtig. Des Weiteren ist diese Abfolge in einigen Patienten mit BIN1-Mutationen gestört, da Amphiphysin 2 mislokalisiert ist. Obwohl die periphere Bewegung des Zellkerns und die transversale Triadenbildung von demselben Signalweg ausgehen, sind es doch zwei voneinander unabhängige Prozesse. Ein Arp2/3-Komplex, der Arpc5L enthält, organisiert zusammen mit γ-Actin Desmin, um Myofibrillen für die Bewegung der Zellkerne zu vernetzen und zusammen zu ziehen. Dahingegen wird ein Arp2/3-Komplex, der Arpc5 enthält, in Kombination mit ß-Actin für die Bildung von transversalen Triaden benötigt.