dc.contributor.author
Roman, William
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:48:11Z
dc.date.available
2016-11-22T13:01:45.793Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/3049
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-7249
dc.description
Acknowledgements 3 Table of Contents 5 Summary 7 Resumé 8 Zusammenfassung 9
Introduction 10 Synopsis 1 – Nuclear Movement 11 1.1. The Nuclear Envelope
(NE) 1.2. Lamins 1.3. The Cytoskeleton 1.4. The Plasma Membrane 1.5. Types of
Movements 1.6. Nuclear Movement in Skeletal Muscle 2 – Skeletal Muscle
Physiology 20 2.1. Muscle Structure 2.2. The Myofiber 2.3. Desmin 2.4. Triads
3 – Muscle Disorders 26 3.1. Centronuclearr Myopathioes (CNM) 3.2.
Laminopathies 3.3. Desminopathies 4 – Molecular Pathways involved in N-WASP
signaling 30 4.1. Nucleation Promoting Factors (NPFs) 4.1.1. WASP and N-WASP
4.1.2. WAVE and other NPF families 4.1.3. N-WASP activity 4.2. The Arp2/3
complex 4.3. Actin Results 43 1\. N-WASP is required for
Amphiphysin-2/BIN1-dependent nuclear positioning and triad organization in
skeletal muscle and is involved in the pathophysiology of centronuclear
myopathy. Falcone, S.*, Roman, W.*, Hnia, K., Gache, V., Didier, N., Lainé,
J., Auradé, F., Marty, I., Nishino, I., Charlet-Berguerand, N., Gomes ER. EMBO
Mol. Med. 6, 1455–1475 2\. A mechanism to position nuclei at the periphery of
skeletal muscle. Roman W., Voituriez R., Matrins J., Abella J., Cadot B., Way
M., Gomes ER. Submitted April 2016 Discussion 165 1 – Nuclear Movement 1.1.
Nuclear movement to the periphery is an actin and intermediate filament-driven
process 1.2. Nuclear movement to the periphery is driven by centripetal forces
1.3. Nuclear stiffness, regulated by lamin A/C, is important for peripheral
movement 1.4. Nesprin involvement in nuclear movement 1.5. Nuclear movement as
a checkpoint for skeletal muscle development 1.6. Post-periphery nuclear
movement in skeletal muscle 2 – Nuclear Positioning in Muscle Disorders 2.1.
Nuclear positioning and the pathophysiology of centronuclear myopathies 2.2.
Desminopathies, plectinopathies and laminopathies 2.3. Regeneration 3 – Muscle
Pathways 3.1. Amphipysin 2 and N-WASP are membrane shapers 3.2. Arp2/3 complex
and actin fine tune actin dynamics Conclusion and Contribution 179 References
182
dc.description.abstract
Nuclear movements are important for multiple cellular functions and are driven
by forces originating from motor proteins and cytoskeleton. During skeletal
myofiber formation or regeneration, nuclei move from the center to the
periphery of the myofiber for proper muscle function. Furthermore, centrally
located nuclei are found in different muscle disorders. Using theoretical and
experimental approaches, we demonstrate that nuclear movement to the periphery
of myofibers is mediated by centripetal forces around the nucleus in
combination with local changes of nuclear stiffness. The centripetal forces
are generated by myofibril contraction, cross-linking and zipping around the
nucleus. Local changes of nuclear stiffness are achieved by asymmetric
distribution of lamin A/C. Beginning with BIN1, a gene mutated in
centronuclear myopathies (CNMs), we identified the molecular cascade involved
in nuclear movement to the periphery. We show that Amphipysin 2 (BIN1) is
important for N-WASP recruitment which itself activates the Arp2/3 complex to
induce actin polymerization. This cascade is important for nuclear movement to
the periphery and transversal triad formation. This pathway is perturbed in
certain patients harboring BIN1 mutations as it leads to mis-localized
amphiphysin 2. Despite originating from the same pathway, peripheral nuclear
movement and transversal triad formation are independent processes. An Arp2/3
complex containing Arpc5L together with γ-actin organize desmin to cross-link
and zip myofibrils for nuclear movement whereas an Arp2/3 complex containing
Arpc5 together with β-actin is required for transversal triad formation.
de
dc.description.abstract
Die gerichtete Bewegung von Zellkernen ist für eine Vielzahl von zellulären
Funktionen entscheidend und wird durch Kräfte, die von Motorproteinen und dem
Zytoskelett erzeugt werden, angetrieben. Während der skelettalen Muskelbildung
oder Regeneration, wandern die Zellkerne für den Erhalt einer korrekten
Muskelfunktion vom Zentrum zur Peripherie der Muskelfaser. Zentral
lokalisierte Zellkerne sind ein Merkmal verschiedener Muskelerkrankungen. Mit
Hilfe theoretischer und experimenteller Methoden zeigen wir, dass die Bewegung
von Zellkernen zur Peripherie der Muskelfaser durch zentripetale Kräfte um den
Zellkern herum sowie durch lokale Veränderungen der Steifigkeit des Zellkerns
vermittelt wird. Die zentripetalen Kräfte werden dabei durch die Kontraktion,
Vernetzung und das Zusammenziehen der Myofibrillen um den Zellkern herum
generiert. Lokale Veränderungen der Steifigkeit des Zellkerns werden hingegen
durch asymmetrische Verteilung der Lamine A/C erzeugt. Ausgehend von BIN1,
einem Gen, das in Zentronukleären Myopathien (CNMs, für engl. centronuclear
myopathies) mutiert ist, haben wir die molekulare Kaskade identifiziert, die
in der Bewegung des Zellkerns zur Peripherie involviert ist. Wir zeigen hier,
dass Amphiphysin 2 (BIN1) entscheidend für die Rekrutierung von N-WASP ist,
welches selbst den Arp2/3-Komplex zur Induktion der Aktinpolymerisation
aktiviert. Diese Kaskade ist sowohl für die Bewegung des Zellkerns zur
Peripherie als auch der transversalen Triadenbildung wichtig. Des Weiteren ist
diese Abfolge in einigen Patienten mit BIN1-Mutationen gestört, da Amphiphysin
2 mislokalisiert ist. Obwohl die periphere Bewegung des Zellkerns und die
transversale Triadenbildung von demselben Signalweg ausgehen, sind es doch
zwei voneinander unabhängige Prozesse. Ein Arp2/3-Komplex, der Arpc5L enthält,
organisiert zusammen mit γ-Actin Desmin, um Myofibrillen für die Bewegung der
Zellkerne zu vernetzen und zusammen zu ziehen. Dahingegen wird ein
Arp2/3-Komplex, der Arpc5 enthält, in Kombination mit ß-Actin für die Bildung
von transversalen Triaden benötigt.
de
dc.format.extent
204 Seiten
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Nuclear positioning
dc.subject
skeletal muscle
dc.subject
actin dynamics
dc.subject
centronuclear myopathies
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie::572 Biochemie
dc.title
Positioning nuclei at the periphery of skeletal muscle cells
dc.contributor.contact
roman@myologygroup.net
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Simone Spuler
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Sigmar Stricker
dc.date.accepted
2016-09-27
dc.date.embargoEnd
2016-09-22
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000103364-2
dc.title.translated
Positionierung von Zellkerrnen an der Peripherie von Skelettmuskelzellen
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000103364
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000020314
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access