dc.contributor.author
Ostant, Anna
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:46:03Z
dc.date.available
2015-05-08T12:07:20.826Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/3005
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-7205
dc.description.abstract
Mit dieser Arbeit ist es gelungen, insgesamt 26 potentielle T-Zellepitope aus
den Immunrezeptoren von Lymphomzellen als TAA zu identifizieren. Diese 26
Peptide könnten als therapeutische Vakzine zum Einsatz gebracht werden. Der
Nachweis von positiven Immunreaktionen bei Lymphompatienten ohne vorheriges in
vitro Priming mit identifizierten Epitopen belegt die Immunogenität der
Sequenzen der Gerüstregionen der Immunrezeptoren und deren Eignung als
Vakzinantigene für die Immuntherapie von CL. Im Gegensatz zu Idiotypvakzinen,
die als Individuum-spezifische Vakzine für jeden Patienten entwickelt werden
müssen, könnten diese Epitope als Immunrezeptorfamilien-spezifische Vakzine
eingesetzt werden. Die Immunrezeptorfamilienspezifität macht solche Vakzine
wegen bestehender Möglichkeit ihrer Einsätze gleichzeitig für mehrere
Individuen attraktiv. Sie könnten vorab hergestellt und entsprechend dem
Familientyp der Immunrezeptoren der Lymphomzellen und der Immungenetik der
Patienten aus vorgefertigten Vakzinpeptiden kombiniert und eingesetzt werden.
Der Ansatz von Immunfamilien-spezifischen Vakzinen sollte zu beherrschbaren
unerwünschten Wirkungen führen. Die Identifizierung der Epitope wurde auf
Basis einer Kombination von bioinformatischen Vorhersagen und experimenteller
Verifizierung erreicht. Dieses Verfahren wurde im Rahmen dieser Arbeit
exemplarisch ausgeführt und kann sukzessiv für eine breitere Immungenetik
ausgebaut werden. So können die dazu entwickelten Algorithmen auf PSSM-Basis
auf andere HLA erweitert werden. Die PSSM, die zunächst nur für fünf HLA
entwickelt wurden ergaben zum Teil bessere Ergebnisse als der weit eingesetzte
SYFPEITHI-Algorithmus, sodass das hier verwendete PSSM eine gute Basis für
weitere Epitopidentifizierungen ist. Die Epitope, die für die variablen
Domainen der Immunrezeptoren vorhergesagt und dann mit peripheren weißen
Blutzellen gesunder Probanden und Patienten mit CL getestet wurden, haben
vorherige theoretische Abschätzungen bestätigt, dass konservierte
Gerüstregionen häufiger T-Zellepitope enthalten als die hydrophileren
hypervariablen Sequenzregionen. Diese Arbeit zeigt die Grenzen der
bioinformatischen Verfahren für sowohl die Epitopenvorhersagen als auf für den
Beweis der natürlichen Prozessierung. Die Ergebnisse weisen auf die Bedeutung
der Immunkompetenz der Patienten hin. Bei der bereits hohen Anzahl von neu
identifizierten Epitopen ist noch mit weiterer immunogenen Peptidsequenzen zu
rechnen, da die Immunreaktionen hier mit ELISpot gemessen wurden, welche die
Produktion von IFN-γ, nachweisen, die nach Literaturlage bei Patienten mit CL
global vermindert ist.
de
dc.description.abstract
With this work, a total of 26 potential T cell epitopes of the immune
receptors of lymphocytes and thus lymphoma’s cells could be identified as TAA.
These 26 peptides could serve as therapeutic vaccines. The detection of
positive immune responses in lymphoma patients without prior in vitro priming
proves the immunogenicity of the sequences from the framework regions of the
immune receptors and their suitability as vaccine antigens for the
immunotherapy of CL. Other than in case of idiotype-vaccines, which must be
designed as individual-specific vaccines for every patient, these epitopes
could be used as the immune receptor family-specific vaccine antigens. The
receptor family specificity makes such vaccines very attractive because they
can be used for several individuals. They could be synthesized in advance and
combined according to the family type of immune receptors of the lymphoma
cells and the immunogenetics of patients. The approach of immune family-
specific vaccines should have acceptable safety profiles. The identification
of epitope has been achieved by use of bioinformatics plus experimental
verification. This procedure was executed with this work as an example and can
be extended successively for a wider immune genetics. The PSSM can be extended
on new HLA allomorphs. The PSSM, designed initially for five HLA produced in
parts better results than the widely used SYFPEITHI algorithm. So the
principle of the used PSSM is a good basis for identifications of further
epitopes. The epitopes were predicted for the framework regions of the
variable domains of the immune receptors and then tested with peripheral white
blood cells in healthy subjects and patients with CL. The previous theoretical
assessments that the conserved framework regions bear more common T cells
epitopes as the hydrophilic sequence of the hypervariable regions have been
confirmed. This work also reveals the limits of bioinformatics for both
epitope prediction and proof of the natural processing. The results stree the
importance of the immune competence of the patients for successful
immunotherapy. The immune responses were measured here by ELISpot assays for
IFN-γ, which, according to literature, is globally reduced in patients with
CL. Thus, more epitopes, in addition to the already high number reported
herein, are predictable when using alternative assays systems.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
T cell epitopes
dc.subject
T cell receptors
dc.subject
B cell receptors
dc.subject
cytotoxic T lymphocyte
dc.subject
cutaneous lymphoma
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Identifizierung Immunrezeptorfamilien-spezifischer T-Zellepitope für die
Immuntherapie von kutanen Lymphomen
dc.contributor.contact
anna.ostant@interia.eu
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2015-05-30
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000098817-2
dc.title.translated
Identification of immune receptor family -specific T cell epitopes for
immunotherapy of cutaneous lymphomas
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000098817
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000016656
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access