In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von IL-10 auf den systemischen Lupus erythematodes erstmals am murinen FcγRIIB-K.o.-Modell untersucht. Dazu wurden die Versuchsgruppen RIIB-/-IL-10-/- (IL-10 defiziente RIIB-k.o. Mäuse), RIIB-/-IL-10+/- (RIIB-k.o. Mäuse mit heterozygotem IL-10 Defekt) und RIIB-/-IL-10+/+ (RIIB-k.o. Mäuse mit intaktem IL-10-Gen) einander gegenübergestellt. Es zeigte sich ein verlängertes medianes Überleben der RIIB-/-IL-10-/- im Vergleich zu den IL-10-kompetenten Gruppen (RIIB-/-IL-10+/+ und RIIB-/-IL-10+/-). Allerdings waren die Parameter Splenomegalie, Proteinurie, Leukozyturie, anti-ds-DNS-Ak zum Zeitpunkt des Todes bei den IL-10-defizienten FcγRIIB-/- Mäusen im Vergleich zu den IL-10-kompetenten Populationen erhöht. Auch zeigten die RIIB-/-IL-10-/- Tiere im Vergleich zu den RIIB-/-IL-10+/- und RIIB-/-IL-10+/- verstärkte T-Zellaktivierung (CD4+CD69+), eine Tendenz zu verstärkter Th1-Antwort (IFN-γ-Produktion) und hatten verminderte Fraktionen an regulatorischen T-Zellen (CD4+CD25+FoxP3+). Möglicherweise wirkt das komplexe Zytokin zu verschiedenen Phasen der Erkrankung konträr. Daher scheinen sowohl die Gabe von IL-10 in frühen Phasen der Erkrankung als auch die Gabe von anti-IL-10-Ak im fortgeschrittenen Krankheitsverlauf mögliche Therapieoptionen zu sein, die es lohnt weiter zu evaluieren. Zur Beurteilung der Auswirkungen des IL-10-Defektes auf „gesunde“ Tiere des gleichen Inzuchtstammes (C57/BL6J) wurden auch IL-10-/- Mäuse ohne FcγRIIB-Knock-out analysiert. Interessanterweise entwickelten die Tiere ebenfalls ein SLE-ähnliches Krankheitsbild. Neben einer erhöhten Mortalität in diesem Stamm ließen sich auch unabhängig vom FcγRIIB-Knock-out erstmals Proteinurie / Leukozyturie und zelluläre Infiltrate in den Nieren der IL-10-/- nachweisen, die in der Literatur für IL-10-K.o.-Mäuse bisher nicht beschrieben wurden.
In previous studies there is contradictory evidence whether IL-10 influences the complex pathogenesis of SLE positively or negatively. It seems to be crucial which model (MRL-lpr vs. NZBxNZW) is chosen. We investigated the role of IL-10 deficiency in the pathogenesis of SLE in the murine FcγRIIB-knock-out model. FcγRIIB-deficient mice develop a disease which is very similar to human SLE. We compared RIIB-/-IL-10-/- to RIIB-/-IL-10+/+ and FcγRIIB deficient mice with a heterozygous defect of IL-10 (RIIB-/-IL-10+/-). We investigated a higher mortality of the RIIB-/-IL-10+/+ (241 days) compared to the RIIB-/-IL-10-/- (431 days). Accordingly IL-10 could act as a pathogenicity factor in this murine model of SLE. However, typical parameters of SLE (i.e. splenomegaly, proteinuria, leukocyturia, anti-nuclear antibodies) were elevated in the IL-10 deficient mice compared to the groups RIIB-/-IL-10+/+ and RIIB-/-IL-10+/-. T cells of IL-10 deficient FcγRIIB-k.o. mice showed an activated phenotype (CD4+CD69+), tended to an increased th1 response (IFN-γ production) and reduced fractions of CD4+CD25+FoxP3+ (natural tregs). It might be argued whether IL-10 as a pluripotent cytokine might act contradictory in different stages of this autoimmune disease. Consistently the immune regulatory activity could dominate in the early phase of disease while in terminal stage of SLE reactive excessive increased secretion of IL-10 could lead to activation of plasma cells, accumulation of immune complexes and destruction of organs and tissues. Thus, both, the application of r-IL-10 in the initial phase of SLE and anti-IL-10 antibodies in advanced stages of disease could be therapeutic options which should be further elucidated. As we were interested in the effect of IL-10 deficiency in “healthy” mice of the same inbred strain (C57/BL6J) we analyzed IL-10-/- mice without FcγRIIB-knock- out. Surprisingly these IL-10-/- mice developed a disease syndrome similar to SLE. Not only an increased mortality (380 days median survival of the IL-10-/- mice) compared to the C57/BL6J strain (about 800 days) but also proteinuria, leukocyturia and glomerular infiltrates were observed for the first time in IL-10-/- mice independently of FcγRIIB-knock-out. Thus, this study arises the question whether IL-10 deficient mice are suitable as a novel model of murine SLE which may serve as a starting-point for further research.
