Gastrale Neuroendokrine Neoplasien (gNEN) sind eine Subgruppe der gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (GEP-NEN) und zeichnen sich neben ihrer ausgesprochenen Seltenheit durch ein sehr heterogenes klinisches Erscheinungsbild und Verhalten aus. GEP-NEN und gNEN sind pathologisch charakterisierte seltene Krankheiten. Es existieren diverse Vorschläge für klinische Klassifikationssysteme von gNEN: klinisch-pathologische Typisierung (gNEN-1 bis gNEN-4), histopathologische TNM-Klassifizierung sowie Ki-67-Proliferationsindex (Ki-67)-basiertes Grading. Neben nationalen Leitlinien wurden bisher verschiedene Klassifikationssysteme unterschiedlicher internationaler Fachorganisationen wie der World Health Organisation (WHO), der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) und der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) publiziert. Eine Validierung erfolgte zwar für GEP-NEN im Allgemeinen aber bisher nicht für gNEN im Besonderen. Im Rahmen der zur Dissertation vorliegenden Originalpublikation (siehe Felder et al. 2019) konnten wegweisende Daten erhoben, statistisch ausgewertet und publiziert werden.
Methodik
In der dieser Promotion zugrundeliegenden Publikation wurde die prognostische Validität der Klassifikationssysteme für gNEN anhand monozentrischer, retrospektiver Daten von 142 Patienten überprüft und weitere mögliche prognostischen Faktoren evaluiert. Aufgrund der geringen Fallzahl und der speziellen zugrundeliegenden onkologischen Pathophysiologie wurden Patienten mit gNEN-2 aus der weiterführenden Analyse ausgeschlossen. Insgesamt wurden die klinischen Daten von 135 an unserer Klinik behandelten Patienten mit histologisch gesicherter gNEN (gNEN-1, gNEN-3 und gNEN-4) hinsichtlich der Patientenmerkmale, tumorbiologischer Eigenschaften und klinischer Verläufe verglichen, sowie das Überleben mit Kaplan-Meier Kurven verglichen. Primäre Endpunkte waren tumorbedingtes Überleben und Gesamtüberleben. Zudem erfolgte eine univariate und multivariate Cox-Regressions-Analyse zur Identifizierung unabhängiger prognostisch relevanter Faktoren. Neben den genannten primären Endpunkten wurden für gNEN-1 die sekundären Endpunkte histopathologisch gesicherte Persistenz (EP) und Progression (PD) mittels Ereigniszeitanalyse (Time to Evidence of Persistence, TTEP und Time to Progressive Disease TTPD) evaluiert.
Ergebnisse
In unser Datenanalyse erwiesen sich sowohl die klinisch-pathologische Einteilung, die TNM- als auch die Ki-67-basierte Klassifikation jeweils als statistisch signifikante Prädiktoren für das Überleben von Patienten mit gNEN. Insbesondere für gNEN-1 konnte der chronische aber meist benigne Verlauf der Erkrankung erfasst werden. Gleichzeitig konnte die sehr seltene aber potentielle Progressivität von gNEN-1 aufgezeigt werden. Bei geringer Metastasierungsrate haben gNEN-1 eine gute Langzeitprognose. Daher kann mit repetitiven Endoskopien eine effiziente Langzeitkontrolle bei lokal begrenzten gNEN-1 sicher erfolgen.
Schlussfolgerung
Zusammenfassend gelang durch die vorgelegte Publikation eine Validierung der klinisch-pathologischen und immunhistologischen Charakterisierung von gNEN an einer ausschließlichen gNEN-Kohorte. Insbesondere konnte die prognostische Relevanz aktueller Klassifikationssysteme, sowie ihre Nützlichkeit zur Risikostratifizierung und für die Therapieentscheidung aufgezeigt werden. Dementsprechend ist es gerechtfertigt, zwischen gNEN-1 und den sporadischen gNET (gNEN-3) und gNEC (gNEN-4) zu unterscheiden. Somit leistet die vorgelegte Promotionsarbeit einen Beitrag zu strukturierten Therapie- und Nachsorgeentscheidungen in gNEN.
Gastric neuroendocrine neoplasia (gNEN) are a subgroup of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NEN) and are characterized by their rarity and by a very heterogeneous clinical appearance and biological behavior. GEP-NEN and gNEN in particular are pathologically characterized rare diseases. There are various suggestions for classification systems for gNEN: clinical-pathological typing (gNEN-1 to gNEN-4), histopathological TNM classification and Ki-67 proliferation index (Ki-67)-based grading. Various classification systems from international specialist organizations such as the World Health Organization (WHO), the European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) and the Union Internationale Contre le Cancer (UICC) have been published. Validation has been carried out for GEP-NEN in general, but not for gNEN in particular. As part of this doctoral thesis (see Felder et al. 2019), groundbreaking data could be collected, statistically evaluated and published.
Methods
In the publication on which this dissertation is based on, the prognostic validity of the classification systems for gNEN was verified using monocentric, retrospective data from 142 consecutive patients. The analysis included evaluation of other possible prognostic factors. Gastric NEN-2 were excluded from further analysis due to the small number of cases in this subgroup and the distinct underlying pathophysiology. Overall, the clinical data of 135 patients treated at our clinic with histologically confirmed gNEN (gNEN-1, gNEN-3 and gNEN-4) were compared in terms of their baseline characteristics, tumor biological properties and clinical courses, as well as overall survival using Kaplan-Meier curves. The primary endpoints were tumor-related survival and overall survival. In addition, univariate and multivariate Cox regression analysis were carried out to identify independent prognostically relevant factors. Secondary endpoints included histopathologically confirmed persistence (EP) and progression (PD) in gNEN-1 that were evaluated by means of event time analysis (Time to Evidence of Persistence, TTEP and Time to Progressive Disease,TTPD).
Results
In our study, the clinico-pathological, the TNM and the Ki-67-based classifications proved to be statistically significant predictors for the survival of patients with gNEN. In particular for gNEN-1, the chronic course with very rare but potential progressiveness and low metastasis rate and good long-term prognosis was demonstrated. Repetitive endoscopy can be considered as a safe tool for efficient long-term control of localized gNEN-1.
Conclusion
The presented work succeeded in demonstrating the prognostic relevance of current classification systems as well as their usefulness for risk stratification and therapeutic decision-making in gNEN: it is justified to differentiate between gNEN-1 and the sporadic gNET (gNEN-3) and gNEC (gNEN-4). The doctoral thesis presented contributes to structured therapy and follow-up decisions in gNEN.
