Die synergistische Aktivierung der Toll-like-Rezeptoren TLR3 und TLR9 beeinträchtigt das Gliomwachstum durch Beeinflussung von Mikroglia

Abstract

In murine experimental glioma models, TLR3 or TLR9 activation of microglial/macrophages has been shown to impair glioma growth, which could, however, not been verified in recent clinical trials. We therefore tested whether combined TLR3 and TLR9 activation of microglia/macrophages would have a synergistic effect. Indeed, combined TLR3/9 activation augmented the suppression of glioma growth in organotypic brain slices from male mice in a microglia-dependent fashion, and this synergistic suppression depended on interferon β release and phagocytic tumor clearance. Combined TLR3/9 stimulation also augmented several functional features of microglia such as the release of pro-inflammatory factors, motility and phagocytosis activity. TLR3/9 stimulation combined with CD47 blockade further augmented glioma clearance. Finally, we confirmed that the co-activation of TLR3/9 also augments the impairment of glioma growth in vivo. Our results show that combined activation of TLR3/9 in microglia/macrophages results in a more efficient glioma suppression, which may provide a potential strategy for glioma treatment.

In murinen, experimentellen Modellen von Gliomen hat die Aktivierung von TLR3 oder TLR9 in Mikroglia/Makrophagen nachweislich das Wachstum von Gliomen beeinträchtigt, was jedoch nicht in jüngsten, klinischen Studien verifiziert werden konnte. Deswegen haben wir getestet, ob die kombinierte Aktivierung von TLR3 und TLR9 in Mikroglia/Makrophagen einen synergistischen Effekt hat. Tatsächlich hat die kombinierte TLR3/TLR9-Aktivierung die Suppression des Wachstums von Gliomen in organotypischen Hirnschnitten von männlichen Mäusen in Abhängigkeit von Mikroglia positiv beeinflusst, und diese synergistische Suppression war von der Ausschüttung von Interferon β und der phagozytotischen Beseitigung des Tumors abhängig. Die kombinierte TLR3/9 Stimulation hat ebenfalls mehrere, funktionelle Eigenschaften von Mikroglia erhöht, wie beispielsweise die Ausschüttung von proinflammatorischen Faktoren, Beweglichkeit und phagozytotische Aktivität. Die Stimulation von TLR3/9 in Kombination mit einer CD47-Blockierung hat weiterhin zu einer vermehrten Beseitigung der Gliome geführt. Abschließend haben wir bestätigt, dass die Koaktivierung von TLR3/9 auch die Beeinträchtigung des Wachstums von Gliomen in vivo erhöht. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die kombinierte Aktivierung von TLR3/9 in Mikroglia/Makrophagen eine effizientere Unterdrückung von Gliomen zum Ergebnis hat, was eine potenzielle Strategie für die Behandlung von Gliomen bieten könnte.