Musculoskeletal pathologies including fractures, joint replacements or reconstructions and their associated complications are on the rise. This increase is attributed to ongoing demographic changes, enhanced physical activity of patients, combined with a declining potential to regenerate upon aging. Such pathologies lead to considerable suffering and require long recovery times, especially when healing is impaired or infections occur. Within this PhD project, a novel local strategy to stimulate healing was conceptualized, developed, and biologically evaluated as a first step towards facing the so far unmet clinical need for effective and safe preventative or symptomatic interventions targeting compromised bone healing. For this, the individual components of a hybrid biomaterial-based composite consisting of mesoporous carriers (mesoporous bioactive glasses (MBG), carbons (C1Sph)), optionally coated with a pHsensitive, self-immolative polymer (SIP), and a thermosensitive hydrogel (SHP407) as embedding moiety were investigated with respect to practicability and functionality in vitro and in vivo. The degree of acidification after musculoskeletal injury was measured locally to unravel pH-sensitivity thresholds. The effect of the composite, biologically enhanced by selected therapeutic ions (Strontium, Copper) and drugs (N-Acetylcysteine, BMP-2), on bone healing was studied. The cellular response to bioactive glass dissolution products was found to be highly dosage- and composition-dependent, making testing of every formulation essential. The employed MBG exhibited a low dispersion behavior in vivo, which is a pre-requisite for local treatments. In vivo responsiveness of the pH-sensitive coating was confirmed, and is currently evaluated in the context of bacterial infections that can induce local acidification as detected during this project in septic human synovial fluids. The observed degree of local pH acidification after musculoskeletal injury in rats, however, was too subtle to induce self-immolation of the SIP. Pro-regenerative effects of therapeutic substances on the bone healing outcome were identified, using the composite locally without SIP, indicating a successful treatment concept. The prolonged, low-dose release kinetics of BMP-2 induced significant and superior bone healing, thus qualifying as a promising alternative to the clinically used collagen sponge. Within this PhD project, a new drug-delivery system to enhance bone healing, that can be functionally tailored by ion doping and drug loading towards angiogenesis, osteogenesis, or against inflammation and infection, was biologically evaluated and customized. The usage of primary human material and clinically relevant pre-clinical models enables further development towards clinical application. The approval of several clinicians concerning need and future use of the composite hybrid system or its individual components imply a great potential for future translation.
Muskuloskelettale Erkrankungen einschließlich Frakturen, Gelenkersatz oder - rekonstruktionen nehmen aufgrund des demografischen Wandels, einer erhöhten physischen Aktivität der Patienten und einer verringerten regenerativen Kapazität durch das Altern zu. Diese Erkrankungen verursachen beträchtliche körperlichen Schmerzen und erfordern lange Rehabilitationsphasen, besonders wenn Heilungsverzögerungen oder Infektionen auftreten. In diesem PhD-Projekt wurde eine neuartige, lokale Strategie zur Stimulation der Knochenheilung entworfen, entwickelt und biologisch evaluiert, um dem klinischen Bedarf an präventiven oder symptomatischen Interventionen bei Heilungsverzögerungen zu begegnen. Dafür wurden die Einzelkomponenten eines hybriden Biomaterial-Komposits, welches sich aus mesoporigen Trägern (mesoporige bioaktive Gläser (MBG), Carbone) mit optionaler pH-sensitiver Beschichtung, eingebracht in ein thermosensitives Hydrogel, zusammensetzt, bezüglich Anwendbarkeit und Funktionalität in vitro und in vivo getestet. Der Grad lokaler Ansäuerung nach muskuloskelettaler Verletzung wurde gemessen, um einen Schwellenwert für die nötige pH-Reaktivität zu ermitteln. Die pro-regenerativen Effekte auf die Knochenheilung des Komposits mit ausgewählten therapeutischen Ionen und Medikamente wurden getestet. Die Dosis- und Kompositionsabhängigkeit der zellulären Antwort auf Dissolutionsprodukte verschiedener bioaktiver Gläser konnte gezeigt werden. Die in vivo eingesetzten MBG zeigten eine für lokale Applikationen günstige, niedrige Distribution. Die in vivo pH-Reaktivität der Trägerbeschichtung konnte bestätigt werden. Ihr Einsatz für die Behandlung bakterieller Infektionen, die eine lokale Ansäuerung hervorrufen können - gezeigt an Proben humaner Synovialflüssigkeit - wird derzeit evaluiert. Die lokale Ansäuerung nach muskuloskelettaler Verletzung, gemessen im Rattenmodell, wurde als zu gering bewertet, um eine Reaktion des pH-sensitiven Materials und somit eine Wirkstofffreisetzung herbeizuführen. In der Knochenheilungsstudie zeigte das Komposit ohne pH-Reaktivität, beladen mit unterschiedlichen Ionen (Strontium, Kupfer) und Medikamenten (NAcetylcystein, BMP-2), Beladungs-spezifische, pro-regenerative Effekte. Die verlängerte Freisetzung kleiner Mengen von BMP-2 verbesserte die Knochenheilung signifikant und kann eine vielversprechende Alternative zu den klinisch genutzten Kollagenschwämmen darstellen. In diesem PhD-Projekt wurde ein neues Medikamentenfreisetzungs-System, welches funktionell durch die Beladung in Richtung Angiogenese, Osteogenese oder gegen Inflammation und Infektion angepasst werden kann, für die Verbesserung der Knochenheilung entwickelt. Biologisch evaluiert wurde dieses System in humanen Proben oder in relevanten prä-klinischen Modellen, um den Weg für eine künftige klinische Translation zu ebnen. Die positive Bewertung dieser Behandlungsstrategie und ihrer Komponenten durch klinische Orthopäden betont das große Translationspotenzial.
