Einleitung: Bei Patienten nach erfolgreicher kardiopulmonaler Reanimation (CPR) hat sich das Targeted Temperature Management (TTM), mit einer aktuell empfohlenen Zieltemperatur von 32° - 36° Celsius (°C), als wirkungsvolle Therapie zur Verbesserung des neurologischen Outcome etabliert. In der vorliegenden Studie wurde eine Zieltemperatur von 32 - 34° C verwendet. Vorangegangene Studien erbrachten den Hinweis, dass es unter TTM zu einer Abnahme der Leberfunktion kommt. Es fehlt an Daten zu Ausmaß, Dauer und Reversibilität einer TTM-induzierten Leberfunktionseinschränkung. Ein direkter Nachweis der reduzierten Leberfunktion auf Ebene des Cytochrom-P450-Enzymsystems (CYP450) ist bisher nicht in der Literatur beschrieben.
Methodik: In der vorliegenden prospektiven klinischen Beobachtungsstudie wurde die Leberfunktion mit Hilfe des LiMAx (Maximum Liver Function Capacity) – Tests im Rahmen des TTM analysiert. Beim LiMAx -Test handelt es sich um einen In-vivo Echtzeit-Leberfunktionstest. Er basiert auf der Metabolisierung von 13C-Methacetin durch das hepatische CYP450-Isoenzym-1A2 (CYP1A2) und der anschließenden Messung von 13C-markiertem Kohlendioxid (13CO2) in der Ausatemluft. Das Studienprotokoll sah pro Patient 6 Messungen über einen Gesamtzeitraum von 30 Tagen vor. Die Messzeitpunkte waren: Tag 1 (Hypothermie-Phase), Tag 2-3 (Frühe Normothermie-Phase), Tag 5, 10, 15 und 30 (Follow-up) post-CPR.
Ergebnisse: Initial wurden 29 Patienten in die Studie eingeschlossen, von denen 23 Patienten in die Endauswertung einbezogen werden konnten. Die LiMAx-Werte wiesen im Verlauf der ersten drei Messungen signifikante Veränderungen auf. Der LiMAx-Wert (Median (25. – 75. Perzentile)) betrug bei der ersten Messung unter TTM 383 (176 - 426) µg/kg/h und befand sich somit im Bereich physiologischer LiMAx-Werte von 430 ± 86 µg/kg/h. Der Wert fiel bei der zweiten Messung unter Normothermie signifikant auf 180 (87 – 286) µg/kg/h (p = <0,001) ab. Woraufhin er bei der dritten Messung am fünften Tag nach CPR einen signifikanten Wiederanstieg auf einen Wert von 381 (230 – 493) µg/kg/h (p = <0,001) zeigte.
Schlussfolgerung: Im Rahmen der vorliegende Studie konnte gezeigt werden, dass es wahrscheinlich im Rahmen des TTM bei Patienten mit Zustand nach (Z.n.) kardiopulmonaler Reanimation zu einer reversiblen enzymatischen Leberfunktionseinschränkung auf der Ebene des CYP1A2-Systems kommt. Auch der zeitliche Verlauf der Leberfunktionseinschränkung konnte erstmals spezifiziert werden. In Folge des passageren TTM sank die enzymatische Leberfunktionskapazität im Median um 47%, jedoch erst nach Ablauf der 24-stündigen TTM-Phase (Tag 2/3). An Tag 5 kam es zu einer Normalisierung der LiMAx-Werte. Die Korrelationsanalysen zeigten, dass Patienten, welche bei Aufnahme als lebensbedrohlicher erkrankt eingestuft wurden (APACHE-Score) oder insgesamt relevante Risikofaktoren für einen schlechteren klinischen Verlauf aufwiesen (hohes Alter, längere Beatmungsdauer), auch unter einer stärkeren Einschränkung der Leberfunktion litten.
Backround: Targeted temperature management (TTM) with mild therapeutic hypothermia between 32° - 34° Celsius (°C) has proved to be a very effective therapy in patients after successful cardiopulmonary resuscitation (CPR). TTM provides a significant benefit for patient’s neurologic outcome. A few studies showed a reduction of liver function during TTM. There is a lack of valid clinical data on the extent, the duration and reversibility of TTM-inducted reduction of the liver function. Since today, no study determined the reduction of liver function on the level of Cytochrom-P450-enzymes.
Methods: In this prospective clinical trial the liver function was analyzed using the LiMAx (maximum liver function capacity) – test in patients undergoing TTM. The LiMAx-test is a real-time in-vivo liver function test. It is based on the metabolization of 13C-Methacetin from the hepatic cytochrom-P450-isoenzyme-1A2 (CYP1A2) and the following measurement of 13C-tagged carbon dioxide (13CO2) in the exhaled air of the patient. The study protocol included 6 tests over a period of 30 days. The tests took place at day 1 (phase of hypothermia), day 2-3 (early phase of normothermia), day 5, 10, 15 and 30 (follow-up) post-CPR.
Results: Initially 29 patients were included. Of those patients 23 could be used for the final analysis. The measured LiMAx-values showed a significant change over the first three measurements. In the first measurement during TTM the LiMAx-value (median (25. – 75. Percentile)) was 383 (176 - 426) µg/kg/h, which is in the range of physiological LiMAx-values of 430 ± 86 µg/kg/h. In the second measurement (normothermia) the LiMAx-value showed a highly significant reduction on 180 (87 – 286) µg/kg/h (p = <0,001). Subsequently we saw a highly significant rebound in LiMAx-values during the third measurement on 381 (230 – 493) µg/kg/h (p = <0,001).
Conclusion: The results of this study show a reversible decrease of the enzymatic liver function during TTM, based on the CYP1A2-system. Furthermore, the time course of this reduction in liver function could be specified. After TTM the enzymatic liver function capacity decreased with a median of 47%. However, this reduction has shown first on day 2/3 post-CPR after TTM. On day 5 after CPR the LiMAx-values normalized. In summary, the analysis of correlations between pre-clinical parameters and LiMAx-values demonstrates, that patients who had been classified to be in a more life-threatening condition (APACHE-score), or generally showed more risk factors for a bad clinical course (high age, longer duration of ventilation) also suffered from a stronger limitation of liver function.
