Die Atherosklerose ist eine chronisch entzündliche Gefäßerkrankung, die erheblich zur globalen Morbidität und Mortalität beiträgt. Die Atherogenese geht mit einer Dysregulation des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS) einher. Aktuelle Studien berichteten über eine besondere Rolle der immunoproteasomalen (IP) Untereinheit LMP7 bei der Erhaltung der Proteinhomöostase in Anwesenheit von Zytokin-induziertem oxidativen Stress. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der LMP7-Defizienz auf die Initiation und Progression der Atherosklerose in der low-densitiy lipoprotein receptor-defizienten (LDLR-/-) Maus untersucht. Durch Kreuzung wurden LDLR-/-/LMP7-/- Mäuse generiert. Als Kontrollgruppe dienten LDLR-/- Wurfgeschwister. Die Fütterung einer Hochfett-Diät (FD) über 6 oder 24 Wochen induzierte ein frühes bzw. spätes Atherosklerosestadium. In beiden Stadien war die in Gefrierschnitten der Aortenwurzel und en-face-Präparaten der Aorta gemessene Plaquelast beim Vergleich der Genotypen nicht unterschiedlich. Die LMP7-Defizienz beeinflusste weder den Makrophagengehalt noch die Größe des nekrotischen Areals und nicht die Anzahl der Plaquezellen mit Polyubiquitin-Konjugaten von Läsionen der Aortenwurzel. Western-Blot-Untersuchungen zeigten gleiche Mengen an oxidierten und ubiquitinierten Proteinen in Leber und Milz von LDLR-/- und LDLR-/-/LMP7-/- Mäusen. Die Serumwerte von Gesamt- sowie HDL-Cholesterin, Triglyzeriden und der Gewichtszuwachs unter FD waren durch das Fehlen von LMP7 nicht wesentlich beeinflusst. Die Expression von IP-Untereinheiten in Leber und Milz war unter LMP7-Defizienz verringert und die Inkorporation von Standard-Untereinheiten in isolierten Milz-Proteasomen war erhöht. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Fehlen der immunoproteasomalen Untereinheit LMP7 die Initiation und Progression der Atherosklerose in LDLR-/- Mäusen nicht verändert.
Atherosclerosis is a chronic inflammatory vascular disease with significant contribution to global morbidity and mortality. In atherogenesis protein homeostasis is disturbed and the major intracellular degradation system, the ubiquitin-proteasome-system (UPS), is dysregulated. Recent studies highlighted the role of the immunoproteasome (IP) subunit LMP7 in maintenance of protein homeostasis under cytokine induced oxidative stress. The present study aims to investigate the effect of LMP7-deficieny on initiation and progression of atherosclerosis as a model of a chronic inflammatory, immune cell driven disease. LDLR-/-/LMP7-/- and LDLR-/- littermate mice were generated and fed a high-fat diet for either 6 or 24 weeks to induce early and advanced stage atherosclerosis. Lesion burden in aortic root cryosections and en face prepared aorta was similar between genotypes in both stages. Macrophage content, necrotic core size and abundance of polyubiquitin conjugates in aortic root plaques were unaltered by LMP7-deficiency. A similar amount of oxidized and ubiquitinated proteins was determinated in liver and spleen from LDLR-/-/LMP7-/- and LDLR-/- mice. Western Blot analyses of proteasome subunits showed decreased expression of IP subunits in liver and spleen and increased incorporation of standard proteasome subunits into 26S-proteasomes in LMP7-deficient mice. Deficiency of IP subunit LMP7 does not disturb protein homeostasis and does not aggravate initiation and progression of atherosclerosis in LDLR-/- mice.
