The neuromyelitis optica spectrum comprises chronic inflammatory disorders of the central nervous system (CNS). In 55 % of the patients, optic neuritis is the primary clinical manifestation. Longitudinally extensive transverse myelitis (LETM) including three or more vertebral segments and brainstem syndromes are other important hallmarks of neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD). The NMOSD-specific antibody targets aquaporin-4 (AQP4-IgG), an astrocytic water channel, and can be detected in serum of up to 80 % of the patients. It has been proposed that accumulation of irreversible disability in AQP4-IgG seropositive NMOSD occurs exclusively in response to attacks. Nevertheless, recent data from animal experiments and human autopsy studies also suggest attack-independent changes, possibly mediated by astrocytic degeneration, in AQP4-IgG seropositive NMOSD. In a subset of AQP4-IgG seronegative patients, myelin-oligodendrocyte-glycoprotein-antibodies (MOG-IgG) can be detected. It is still under debate whether MOG-IgG seropositive disease is part of the NMO-spectrum or rather a separate disease entity.
The aim of this work was to evaluate and to quantify attack-independent alterations of the afferent visual system in AQP4-IgG seropositive NMOSD and to characterize different retinal disease patterns in AQP4-IgG and MOG-IgG seropositive patients. Therefore, modern imaging techniques, such as optical coherence tomography and diffusion weighted imaging based probabilistic tractography were applied. First, these methods were established and evaluated for investigations in the afferent visual system. Second, by utilizing the established methods, microstructural attack-independent changes in the afferent visual system of AQP4-IgG seropositive NMOSD patients were investigated cross-sectionally as well as longitudinally. Key findings were an attack-independent thinning of the fovea and microstructural changes of the optic radiation as well as a longitudinal ganglion cell layer thinning as a potential marker of neuro-axonal damage in comparison to healthy controls. The localization and extent of these changes suggested a widespread astrocytopathy of the CNS with subsequent neuro-axonal degeneration. Lastly, a similar retinal neurodegeneration after optic neuritis but no longitudinal ganglion cell loss was found in MOG-IgG seropositive patients.
The results reported in this thesis challenge the paradigm of pure attack-dependent tissue damage in AQP4-IgG NMOSD and favor the notion that AQP4-IgG and MOG-IgG disorders may represent distinct disease entities. These findings demand - if further substantiated - an adaption of therapeutic strategies, which are at the moment very similar between both patient groups and usually solely based on attack frequency. The functional and diagnostic relevance of the reported findings as well as their translatability to other functional systems of the CNS still needs to be elucidated.
Das Neuromyelitis Optica Spektrum umfasst chronische inflammatorische Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), die sich zu 55 % zuerst als Sehnervenentzündung (ON) manifestieren. Andere häufige Manifestationen der Patienten mit Neuromyelitis optica-Spektrum-Erkrankungen (Neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD) sind langstreckige transverse Myelitiden über drei oder mehr vertebrale Segmente und Affektionen des Hirnstamms, wie z.B. das Area-postrema-Syndrom. Der NMOSD-spezifische Antikörper bindet Aquaporin-4 (AQP4-IgG), einen astrozytären Wasserkanal, und kann im Serum von bis zu 80% der NMOSD-Patienten nachgewiesen werden. Seit der Definition der NMOSD bestand das Paradigma einer reinen schub-assoziierten klinischen Verschlechterung ohne chronisch-progressiven Verlauf. Daten aus Tierexperimenten und Autopsie-Studien lassen jedoch eine mikrostrukturelle schub-unabhängige Komponente der NMOSD-Pathologie vermuten, die möglicherweise durch die Degeneration von Astrozyten induziert ist. In einem Teil der AQP4-IgG seronegativen NMOSD-Patienten lässt sich ein Antikörper gegen das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG-IgG) nachweisen. Zurzeit wird diskutiert, ob sich MOG-IgG seropositive Patienten dem NMO-Spektrum zuordnen lassen oder ob es sich um eine davon abzugrenzende Erkrankung handelt.
Zur Evaluation und Quantifizierung schub-unabhängiger Veränderungen des afferenten visuellen Systems in AQP4-IgG seropositiver NMOSD und zur vergleichenden Charakterisierung retinaler Veränderungen in AQP4-IgG und MOG-IgG seropositiven Patienten wurden im Rahmen dieser Dissertation moderne bildgebende Methoden wie die Optische Kohärenztomographie und Probabilistische Traktographie im diffusionsgewichteten MRT angewendet. Nach einer Kontext-spezifischen Evaluation und Weiterentwicklung der Methoden konnten schub-unabhängige mikrostrukturelle Veränderungen bei Patienten mit AQP4-IgG seropositiver NMOSD sowohl in Querschnittsuntersuchungen, als auch longitudinal im afferenten visuellen System erstmalig nachgewiesen werden. Dabei zeigten sich u.a. eine schub-unabhängige Ausdünnung der Fovea, mikrostrukturelle Veränderungen der Sehstrahlung sowie eine longitudinale Abnahme der retinalen Ganglienzellschicht als Marker neuro-axonalen Schadens im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Die Lokalisation und das Ausmaß der Veränderungen suggeriert eine ausgedehnte Astrozytopathie des ZNS mit folgender neuro-axonaler Degeneration. Außerdem zeigte sich in MOG-IgG seropositiven Patienten ein mit AQP4-IgG seropositiven Patienten vergleichbarer neuraxonaler Schaden nach ON, aber kein longitudinaler Verlust von Ganglienzellen. Diese Ergebnisse stellen die Paradigmen eines rein schub-abhängigen Schädigungsmusters der AQP4-IgG seropositiven NMOSD und einer gemeinsamen Spektrum-Diagnose für AQP4-IgG und MOG-IgG seropositive Patienten infrage und befürworten - sofern weiter bestätigt - eine Überarbeitung der Therapiestrategie, die aktuell bei beiden Patientengruppen sehr ähnlich ist und v.a. auf der Reduktion der Schubfrequenz beruht. Die Klärung der funktionellen und diagnostischen Relevanz der nachgewiesenen Veränderungen im afferenten visuellen System und deren Übertragbarkeit auf andere funktionelle Systeme des ZNS steht noch aus.
