Eine erfolgreiche Translation präklinischer Präventionsstrategien ‚bench-to-bedside‘ setzt die Identifikation pathophysiologisch relevanter molekularer Schlüsselmechanismen voraus. Im Rahmen der hier dargestellten Arbeiten konnte gezeigt werden, dass Veränderungen der intrazellulären Calcium (Ca2+) Homöostase substanzübergreifend einen frühen pathomechanistisch relevanten Prozess für die Zytostatika-induzierte Neurotoxizität im peripheren und zentralen Nervensystem darstellen und nach Paclitaxel- und Suraminbehandlung nachweisbar sind. Damit knüpft die Arbeit an Vorarbeiten an und erweitert den bisherigen Erkenntnisstand. Am Beispiel von Paclitaxel konnte zum einen gezeigt werden, dass die bekannte Interaktion des Neuronal calcium Sensor 1 (NCS-1) Proteins mit dem Inositol-1,4,5-triphosphat-Rezeptor (InsP3R) auch an der Entstehung der kognitiven Störungen nach Chemotherapie beteiligt ist. Zum zweiten wurde ein weiteres funktionelles Zusammenspiel zwischen dem InsP3R1 mit dem transient receptor potential cation channel subfamily V member 4 (TRPV4) Ionenkanal nachgewiesen, welches den Effekt der Neurotoxizität im peripheren Nervensystem potenziert und einer spezifischen Inhibition zugänglich ist. Da sich jedoch die zur Ca2+ Dyshomöostase beitragenden Ca2+ Kanäle zwischen den Zytostatika unterscheidenden und somit ein universeller Präventionsmechanismus von Chemotherapie-induzierter Neuropathie (CIN) und/ oder Chemotherapie-induzierten kognitiven Störungen (PCCI) unwahrscheinlich ist, wurden sekundäre Neuro-Immuneffekte untersucht. Hier konnten wir zeigen, dass Interleukin-6 eine substantielle Rolle bei der Entstehung der Paclitaxel-induzierten Neuropathie spielt und mit neutralisierenden IL-6 Antikörpern eine neue Präventionsmöglichkeit etablieren, welche nun auch für andere Zytostatika evaluiert werden sollte. Zusammenfassend gehören Veränderungen der intrazellulären Ca2+ Homöostase zu den frühen Mechanismen Zytostatika-induzierter Neurotoxizität, die von einer sekundären Neuro-Immun-Interaktion gefolgt werden, sodass sich spannende neue Ansätze für zukünftige präventive Interventionen ergeben.
A successful translation of preclinical prevention strategies 'bench-to-bedside' requires the identification of pathophysiologically relevant key molecular mechanisms. Within the framework of the research presented here, we showed that changes in intracellular calcium (Ca2+) homeostasis represent an early pathomechanistically relevant process for chemotherapy-induced neurotoxicity in the peripheral and central nervous system and are detectable after paclitaxel and suramin treatment. Thus, the work ties in with previous publications and expands the current state of knowledge. Using paclitaxel as an example, we demonstrated that the previously described interaction of the neuronal calcium Sensor 1 (NCS-1) protein with the inositol-1,4,5-triphosphate receptor (InsP3R) is also involved in the development of cognitive disorders after chemotherapy. Secondly, another functional interaction between InsP3R1 and the transient receptor potential cation channel subfamily V member 4 (TRPV4) ion channel was described, which potentiates the effect of neurotoxicity in the peripheral nervous system and is amenable to specific inhibition. However, as the Ca2+ channels contributing to Ca2+ dyshomeostasis differ between cytostatic drugs, a universal prevention mechanism of chemotherapy-induced neuropathy (CIN) and/or chemotherapy-induced cognitive impairment (PCCI) is unlikely and we therefore investigated secondary neuroimmune effects. Here we could show that interleukin-6 plays a substantial role in the development of paclitaxel-induced neuropathy and using neutralizing IL-6 antibodies we established a new preventive strategy, which should further be evaluated for other cytostatic drugs. In summary, changes in intracellular Ca2+ homeostasis belong to the early pathomechanisms in chemotherapy-induced neurotoxicity, followed by a secondary neuro-immune interaction, thereby providing exciting new approaches for future preventive interventions.
