Hintergrund Chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC) werden unter anderem mit dem Tumornekrosefaktor-α (TNF)-Antikörper Infliximab therapiert. Obwohl Infliximab die Therapie beider Erkrankungen revolutioniert hat, steht man vor dem Problem, dass 30-40% der Patient*innen nicht ansprechen (primäres Therapieversagen). Um einen hohen Leidensdruck, der mit einer nicht funktionierenden Therapie einhergeht, sowie hohe Kosten zu vermeiden, müssten Nicht-Ansprecher*innen vor Therapiebeginn identifiziert werden. Das Ziel dieser Arbeit war, Prädiktoren zu identifizieren, die ein Ansprechen auf eine Infliximab-Therapie vorhersagen können. Methodik MC- und CU-Erkrankte, bei denen die Indikation zur Infliximab-Therapie gestellt wurde, wurden eingeladen an dieser Beobachtungsstudie teilzunehmen. Studienzentren waren die Ambulanz und Station der Gastroenterologie Charité Campus Benjamin Franklin Berlin und die Praxis Gastroenterologie am Bayerischen Platz Berlin. Vor der ersten und nach der dritten Infliximab-Gabe wurde die Krankheitsaktivität mittels gängiger Scores (Harvey-Bradshaw-Index (HBI) und partial Mayo Score (pMS)), sonographisch (Limberg Score) und laborchemisch (Blutbild, C-reaktives Protein, Calprotectin) bestimmt. Primärer Endpunkt war das klinische Ansprechen mit einer definierten Score Abnahme, ≥ 3 (pMS) bzw. ≥ 2 (HBI). Mögliche Prädiktoren wurden anamnestisch und klinisch erhoben. Für die experimentell untersuchte Prädiktoren wurde Blut gewonnen und bei vorherig stattgefundener Endoskopie die Biopsien aus der Pathologie angefordert. Im Blut wurden verschiedene Zytokine nach vierstündiger Lipopolysaccharid-Stimulation mittels enzyme-linked immunosorbent assay und cytometric bead array quantifiziert. Die Biopsien wurden immunhistochemisch für TNF gefärbt und im Anschluss automatisiert mit einem programmierten Algorithmus ausgewertet. Die Ergebnisse wurden statistisch mittels Mann-Whitney-U, Chi-Quadrat-Test, receiver operating characteristic (ROC) und logarithmischer Regression ausgewertet. Ergebnisse Es konnten 41 Patient*innen eingeschlossen werden, von denen 73% auf eine Infliximab-Therapie ansprachen. Ansprecher und Nicht-Ansprecher unterschieden sich signifikant in Krankheitsdauer (p=0,018), Limberg Score (p=0,021), IL-6- (p=0,028) und TNF-Produktion (p=0,049). Die Durchflusszytometrie identifizierte den höchsten Anteil der TNF+ Zellpopulationen innerhalb der CD14+ Monozyten. Immunhistochemisch war eine unterschiedlich starke TNF-Färbung erkennbar, die aufgrund niedriger Fallzahlen nicht in Zusammenhang mit Ansprechen gebracht werden konnte. Eine Einteilung für TNF-Produktion im Blut anhand eines durch ROC ermittelten Grenzwertes von 500 pg/ml in low- und high-TNF-producer ergab eine Sensitivität für Therapieansprechen von 82% (Spezifität 78%). Eine logistische Regression identifizierte TNF low/high als stärksten unabhängigen Prädiktor (Odds-Ratio 16,2, Konfidenzintervall 1,8-148,7). Für MC Patient*innen war die Prädiktion mittels TNF low/high zu ~100% sensitiv und 82% spezifisch. Schlussfolgerung Die TNF-Produktion von peripheren Blutzellen stellt einen unabhängigen, starken Prädiktor für das Ansprechen einer Infliximab-Therapie bei MC Patient*innen dar. Die Ergebnisse sollten in größeren, prospektiven Studien bestätigt und in Zusammenhang mit anderen Prädiktoren überprüft werden.
Inflammatory bowel disease (IBD) comprises Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) that can be treated with the tumor necrosis factor-α (TNF)-antibody Infliximab. Although Infliximab has revolutionized IBD therapy, 30-40% of IBD patients show a primary non-response. The aim of this study was to identify predictors for response to Infliximab treatment to personalize treatment strategies and thus decrease the number of nonresponding patients as well as costs of medication. Methods CD and UC patients with an indication for Infliximab treatment were invited to participate in this observational study. The Department of Gastroenterology Charité Campus Benjamin Franklin Berlin and the Gastroenterologie am Bayerischen Platz Berlin served as study centers. Disease activity was measured before the first and after the third Infliximab dose through clinical scoring (Harvey-Bradshaw-Index (HBI) and partial Mayo Score (pMS)), ultrasound (Limberg Score) and laboratory values (blood count, C-reactive protein, calprotectin). Primary endpoint was a clinical response defined as a decline of ≥ 3 (pMS) or ≥ 2 (HBI). Possible predictors were evaluated by medical history and clinical examination. For experimental predictors blood samples were taken and – if available – biopsies from prior endoscopies were ordered from the pathology department. Cytokines were measured in the blood after a 4 h lipopolysaccharide stimulation period through enzyme-linked immunosorbent assay and cytometric bead array. Biopsies were stained for TNF and analyzed with an automated algorithm. Results were statistically analyzed by Mann-Whitney-U, Chi-Squared-Test, Receiver Operating Characteristic and logarithmic regression. Results Of 41 included patients 73% responded to Infliximab treatment. Responders and Non-responders differed significantly in disease duration (p=0,018), Limberg Score (p=0,021), IL-6 (p=0,028) and TNF production (p=0,049). Flow cytometry identified the highest percentage of TNF+ cells within the CD14+ monocytes. TNF staining differed within the biopsies, but an analysis of association with response could not be performed due to small sample numbers. Receiver operating characteristic established a cut-off of 500 pg/ml for TNF production in the blood that divided patients into low- and high-TNF-producers, respectively. This allowed prediction with a sensitivity of 82% and specificity of 78%. A logistic regression identified TNF low/high as the strongest, independent predictor (odds ratio 16.2, confidence interval 1.8-148.7). For CD patients, the predictor TNF low/high had a sensitivity of ~100% sensitivity and specificity of 82%. Conclusion TNF production in the blood is an independent, strong predictor for response to Infliximab treatment for CD patients. Results of this study and possible correlation to other predictors should be confirmed in larger, prospective trials.
