Die Antisynthetase Syndrom-assoziierte (ASyS) Myositis zählt zu den idiopathisch inflammatorischen Myopathien, genauer zur Subgruppe der Myositiden. Klinisch ist es charakterisiert durch Myositis, interstitielle Lungenerkrankung, Raynaud Syndrom, Fieber und seronegative Arthritis. Laborchemisch wird bei den meisten Patienten einer, von bisher acht beschriebenen ASyS-spezifischen Autoantikörpern gefunden. Es wurde gezeigt, dass sich Patienten mit ASyS sowohl klinisch, histologisch, als auch auf molekularer Ebene unterscheiden, jedoch standen detaillierte Untersuchungen bislang aus. Hier schließt die aktuelle Arbeit an und beleuchtet funktionelle autoantikörper-spezifische Unterschiede der drei häufigsten Subgruppen (anti-PL-7, -PL-12, & -Jo1+ Patienten). Die Auswertung der klinischen Daten bestätigt die aktuelle Studienlage: Jo1+ Patienten zeigen vermehrt Muskelsymptome, Arthralgien und Hautbeteiligung, während die PL-7+ und PL-12+ Patienten klinisch sehr ähnlich sind, wobei Fieber und interstitielle Lungenerkrankung die prominentesten Symptome waren. Histologisch konnten als typische Charakteristika perifaszikuläre Muskelfasernekrosen, -atrophie, -regeneration, sarkolemmale MHC-I- und MHC-II-Expression, sowie peri- und endomysiale Fibrose und Fragmentierung visualisiert werden. Diese Merkmale traten bei Jo1+ Biopsaten grundsätzlich stärker ausgeprägt auf. Weiterhin wurden infiltrierende Immunzellen charakterisiert. In allen Gruppen waren Makrophagen, Leukozyten, Plasmazellen sowie T- und B-Zellen zu finden. Die Genexpression typischer proinflammatorischer Zytokine, wie IFN-g, TNFa verglichen mit Kontrollen war signifikant hochreguliert. Außerdem war die Genexpression antiinflammatorischer Zytokine (Bsp. TGFb, IL-4R) in den PL-12/PL-7 Kohorten gesteigert, was für einen abweichenden Pathomechanismus zwischen den Subgruppen, im Sinne einer alternativen Immunregulierung, spricht. Zudem fanden sich B- und Plasmazellaktivatoren wie APRIL und BAFF, was eine Schlüsselrolle der Zellen in der Krankheitsentstehung vermuten lässt. Doppelfärbungen von Makrophagen, B-, sowie T-Zellen und Plasmazellen mit verschiedenen Chemokinen (CXCR4, CXCL12, CXCL13) zeigten eine Koexpression von CXCL12 und CXCL13 mit Makrophagen und B-Zellen, was eine durch Makrophagen stimulierte Migration von B-Zellen in den entzündeten Muskel nahelegt. Plasmazellen, ebenso wie die verstärkte Expression spezifischer Chemokine, konnten außerdem in der Umgebung infiltrierender Immunzellen gezeigt werden. Basierend auf vorangehenden Ergebnissen wurde zudem der Aspekt der Aktinaggregatbildung untersucht. Auch hier unterschieden sich PL-7+ und PL-12+ Patienten von Jo1+ Patienten. Während in den ersten Gruppen vermehrt undulierende Tubuli in Gefäßendothelien detektierbar waren, zeigten letztere häufiger intranukleäre Aktineinschlüsse in Myonuklei. Die Genexpression war bei allen Gruppen verglichen mit Kontrollen verändert, was auf eine pathologische Regulation des intrazellulären Aktinstoffwechsels hinweist.
Antisynthetase syndrome-associated (ASyS) myositis is part of the idiopathic inflammatory myopathies, more precisely classified among the “overlap myositis” group. It is clinically characterized by myositis, interstitial lung disease, fever and seronegative arthritis. Most of the patients are seropositive for one out of the eight myositis-specific antibodies the so-called anti-ARS autoantibodies. It was shown that patients can be distinguished based on clinical, histopathological and molecular features, but more explicit investigations are missing so far. The current study addressed the question of antibody-specific functional differences and similarities among the three most frequent subgroups (anti-PL-7, -PL-12, & -Jo1+ patients). Our interpretation of clinical data confirmed latest study results: anti-Jo1+ patients are presenting more severe muscle symptoms, arthralgia and skin involvement, while anti-PL-7/-PL-12+ patients appeared phenotypically similar and showed predominantly fever and interstitial lung disease. Histological characteristics were: perifascicular myofiber necrosis and -atrophy as well as regenerating fibers and areas of MHC-I- and MHC-II-expression plus peri- and endomysial fibrosis and fragmentation. All features appeared more severe in anti-Jo1 muscle samples. Furthermore, a characterization of immune cell infiltration showed macrophages, leukocytes such as T and B-cells, as well as plasmacells in all subgroups. Gene expression of typical proinflammatory cytokines like IFNg, TNFa was upregulated compared to controls. The anti-PL-7/-PL-12 patients’ biopsies also showed upregulated antiinflammatory cytokines like TGFb and IL-4R. This provides evidence for an alternative immune mechanism among those subgroups. B-cells and plasmacells showed upregulated APRIL and BAFF, which makes it likely that these cells play a key role in the pathogenesis of the disease. Double stains of macrophages, B-, T cells and plasmacells with various chemokines (CXCR4, CXCL12, CXCL13) highlighted co-expression of CXCL12 and CXCL13 with macrophages and B-cells. This points to a macrophage-induced migration of B cells towards muscle inflammation. Finally, plasmacells and upregulation of all chemokines could also be shown in the vicinity of immune cell infiltration. Based on earlier results, actin aggregation in antisynthetase syndrome-associated myositis was investigated. Anti-PL-7/-PL-12+ patients showed undulating tubules in endothelial cells more frequently, while anti-Jo1+ patients presented actin aggregates in myonuclei. Alteration of gene expression regulating actin shuttling and -metabolism, compared to controls was seen in all groups indicating their aberrant regulation.
