Aim: The detrimental effects of exogenous glucocorticoids (GCs), in the sense of steroid-induced degradation of articular cartilage, are an acknowledged complication of repeated intra-articular GC administration in patients with knee joint osteoarthritis (OA). The impact of endogenous GCs on cartilage in the context of OA pathophysiology, in contrast, is rarely known. Therefore, the objective of this pilot-study was to investigate the role of chondrocyte-specific endogenous GC signalling in a murine model of age-related cartilage degeneration.
Methods: Chondrocyte-specific endogenous GC signalling was disrupted in C57BL/6 mice by tamoxifen-inducible deletion of the glucocorticoid receptor (GR) gene at 4 weeks of age. Male and female glucocorticoid receptor knockout (GR KO) mice and their wildtype (GR WT) littermates were housed under standard laboratory conditions with free access to a standard chow diet and water until the age of approximately one year (11.1 – 13.8 months). The knee joints of the mice were then harvested and histologically evaluated, with a focus on different OA-related changes in cartilage, subchondral bone and surrounding soft tissues. The results were statistically compared between GR WT and GR KO mice using the Mann-Whitney U test.
Results: The overwhelming majority of mice (42 out of 46 mice in total) developed structural cartilage degeneration, but predominantly to a mild extent. While cartilage erosion was significantly more pronounced in male GR WT mice compared to male GR KO mice (p = 0.027), no such difference was found between the genotypes of female mice (p = 0.114). Other cartilaginous parameters, including cartilage calcification and chondrocyte hypertrophy, did not confirm more severe degeneration in male GR WT as opposed to GR KO mice. Male GR WT mice developed a higher degree of cartilage erosion than their female counterparts (p = 0.043). Commensurate with the overall mild degree of cartilage damage, there was no evidence of subchondral bone sclerosis or osteophyte formation, except for one male GR WT outlier mouse. Synovitis was also absent in all investigated samples.
Conclusion: In male mice, chondrocytic endogenous GC signalling seems to influence structural cartilage degeneration, and results in more pronounced erosion in male GR WT mice. Hence, endogenous GCs probably exert negative effects on cartilage. Future studies on mice with manifest OA are necessary for conclusive elucidation of this observation.
Zielsetzung: Schädigende Wirkungen exogener Glucocorticoide (GC) im Sinne einer steroidinduzierten Degradation des Gelenkknorpels sind eine anerkannte Komplikation wiederholter intraartikulärer Anwendungen von GC bei Patienten mit Kniegelenksarthrose. Im Gegensatz dazu sind die Effekte endogener GC auf den Knorpel im Kontext der pathophysiologischen Prozesse der Arthrose-Entstehung weitestgehend unbekannt. Deshalb bestand die Zielsetzung dieser Pilot-Studie in der Untersuchung der Bedeutung endogener GC-vermittelter Signaltransduktion spezifisch in Chondrozyten mit Hilfe eines Mausmodells zu altersabhängiger Knorpeldegeneration.
Methoden: In Mäusen mit C57BL/6 Hintergrund wurde im Alter von 4 Wochen mittels tamoxifen-abhängiger Ausschaltung des Glucocorticoidrezeptor (GR)-Gens eine Unterbrechung der GC-vermittelten Signaltransduktion exklusiv in Chondrozyten realisiert. Männliche und weibliche GR Knockout (GR KO) sowie Wildtyp (GR WT) Mäuse wurden für circa ein Jahr (11.1 – 13.8 Monate) unter freiem Zugang zu Wasser und einer Standard-Chow-Diät gehalten. Die Kniegelenke der Mäuse wurden daraufhin histologisch gesichert und in Bezug auf Arthrosedefinierende Veränderungen des Gelenkknorpels, des subchondralen Knochens und der umliegenden Weichteilgewebe untersucht. Die gesammelten Messwerte dienten dem statistischen Vergleich zwischen GR WT und GR KO Mäusen mittels Mann-Whitney U Test.
Ergebnisse: Die überwiegende Mehrheit der Mäuse (42 von 46 Mäusen insgesamt) wies Zeichen struktureller Knorpeldegeneration auf, wenn auch in meist relativ milder Ausprägung. Während der Schweregrad der Knorpelerosion in männlichen GR WT Mäusen signifikant höher als in männlichen GR KO Mäusen war (p = 0.027), fand sich kein entsprechender Unterschied zwischen den Genotypen der weiblichen Mäuse (p = 0.114). Andere Parameter der Knorpelschädigung, darunter Knorpelkalzifikation und Hypertrophie der Chondrozyten, konnten einen schwerwiegenderen Verlauf der Degeneration in männlichen GR WT Mäusen gegenüber GR KO Mäusen nicht bestätigen. Männliche GR WT Mäuse hatten im Vergleich zu weiblichen GR WT Mäusen insgesamt höhergradige Knorpelerosion entwickelt (p = 0.043). In Übereinstimmung mit der milden Knorpeldegeneration existierten keine Anzeichen für eine Sklerosierung des subchondralen Knochens oder von osteophytären Anbauten mit Ausnahme eines Ausreißers unter den männlichen GR WT Mäusen. Außerdem war in keinem der untersuchten Schnitte eine Synovitis erkennbar.
Schlussfolgerung: In männlichen Mäusen scheinen endogene GC die Entwicklung struktureller Knorpeldegeneration zu beeinflussen, was in einer gesteigerten Anfälligkeit für erosive Prozesse in männlichen GR WT Mäusen ihren Ausdruck findet. Folglich vermitteln endogene GC wahrscheinlich negative Wirkungen auf den Gelenkknorpel. Zukünftige Studien in Mäusen mit manifester Arthrose sind zur abschließenden Klärung dieses Sachverhalts notwendig.
